[发明专利]2-(1H-吡唑-3-基)吡啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种如式I所示化合物，或其立体异构体、或其盐、或其前药、或其溶剂化物，本发明还涉及其制备方法及其用于制备治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD6介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及2-(1H-吡唑-3-基)吡啶衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

表观遗传学是一门研究基因核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传变化的学科。与传统遗传学一样，表观遗传学通过调节生物体内基因转录的过程，进而影响人类生命生长发育有关的基础生理学功能。常见的表观遗传修饰机制主要包括：DNA修饰、组蛋白修饰、RNA修饰、染色质重塑和非编码RNA等。其中组蛋白修饰是目前研究最为广泛的表观遗传修饰机制，根据组蛋白修饰调控因子的不同，可将这些调控因子分为三个大类：写入因子(Writer)、擦除因子(Eraser)、识别因子(Reader)。组蛋白去甲基化酶是一类重要的擦除因子，主要参与调控生物体内组蛋白甲基化平衡。按照作用机制的不同，组蛋白去甲基化酶可以分为两个家族：一类是黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的赖氨酸特异性去甲基化酶，包括LSD1和LSD2；另一类是含有jumonji结构域(JmjC)的组蛋白去甲基化酶。

JMJD6是一类含有JmjC结构域的组蛋白精氨酸去甲基化酶，它能够催化位于组蛋白H3上的精氨酸残基R2和组蛋白H4上的精氨酸残基R3上的甲基发生去甲基化修饰。近年来的研究表明，JMJD6的错误调控与乳腺癌、非小细胞肺癌(NCSLC)、黑色素瘤、口腔癌、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌结肠癌、肝癌等多种人类恶性肿瘤的发生、发展、转移、耐药有着密切关系。例如，JMJD6能够调节神经胶质瘤细胞内部转录暂停—释放过程，从而影响细胞的生存；抑制JMJD6的活性能够有效抑制神经胶质瘤细胞的增殖、转移和侵袭。组蛋白去甲基化酶JMJD6抑制剂可以用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、口腔癌、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌。

CN108218854A(公开日2018.06.29)公开了苯丙吡喃-2-酮类化合物作为JMJD6抑制剂及用途，其结构如下：

其中，R¹为-H、-OCH₃、-CH₃等，R²为

目前，还没有JMJD6抑制剂药物上市，开发更多的结构新颖的JMJD6抑制剂，以进一步用于制备抗癌药物中的用途，具有广阔的临床前景和意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的2-(1H-吡唑-3-基)吡啶衍生物及其制备方法及其用于制备治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD6介导的相关疾病的药物中的用途。

本发明提供一种式Ⅰ所示的化合物，或其立体异构体、或其盐、或其前药、或其溶剂化物，其中：

R₁选自-H、卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN、-SO₂、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_1-6烷氧基，所述取代基为卤素、-OH、-NH₂、-NO₂；

R₂选自-H、-OR₅、-NHR₅；

R₃选自-H、取代或未取代的C_1-6烷基，所述取代基为卤素、-OH、-NH₂、-NO₂、-CN；