[发明专利]一种1,7-萘啶衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种1,7‑萘啶衍生物的合成方法，涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，包括下述合成步骤：(1)2‑氯‑3‑氨基‑吡啶为化合物I，化合物I为起始原料，对氨基进行保护制得化合物II；(2)化合物II在碱性条件下，与醛化试剂反应，得到化合物III；(3)化合物III在路易斯酸作用下，与丙烯酸酯类化合物发生环合反应制备得到化合物IV，本发明的合成方法适用于工业化生产、成本较低而且操作简单。

技术领域

本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种1,7-萘啶衍生物的合成方法。

背景技术

1,7-萘啶是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如在瑞士诺华制药公司在4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂(CN101018791A)、西班牙奥米罗实验室在p38裂原活化蛋白激酶抑制剂(CN101501034A)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂(J.Med.Chem.2018,61,5162)等都用到1,7-萘啶这类衍生物。

8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物作为1,7-萘啶这类化合物的重要衍生类型，为1,7-萘啶骨架的8位及3位的衍生提供了便利和可能性。最近美国Incyte公司发现了一系列新型免疫调节剂的活性化合物(CN108699001A，US20170174679)，对某些癌症和感染性疾病有潜在的治疗、预防和改善作用。在上述专利中，诸多候选药物都将1,7-萘啶环作为主要母核结构，并将该化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛作为关键中间体。8-氯-1,7-萘啶-3-甲酸及其酯类化合物可以通过一步还原直接制备化合物8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，是其合成的一种重要中间体。

8-氯-1,7-萘啶-3-甲醛，其合成的难点在于1,7-萘啶环结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：

第一种方法，WO201354291、US20170174679和US2018177784等专利报道了以5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸乙酯为原料，通过氨酯交换、亚胺化、环合、氯化、偶联及氧化反应生成目标产物，该路线原料价格昂贵，且其中偶联反应，使用钯催化，成本较高，另外该路线涉及采用锇催化的氧化反应，不仅价格昂贵，且有较大的爆炸风险，不适宜工业化生产。

另一种方法，专利US2014213581、US201538497、WO2014138484报道了以2-氰基-3-溴-5-氯吡啶为原料，经偶联、加成、水解、环合、氰基取代、氯化反应制备得到8-氯-3-氰基-1,7-萘啶。该路线同样使用了钯催化的偶联反应，成本较高，且偶联和加成反应涉及加压反应，对设备要求较高，另外，路线中涉及氰化锌等剧毒品的使用，危险性较高，同样不适合工业化生产。

目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂和催化剂、涉及易燃易爆和剧毒品等危险试剂或者生产工艺、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。

综上所述，为解决现有1,7-萘啶衍生物合成步骤上的不足，本发明设计了一种操作简单、收率较高的1,7-萘啶衍生物的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的1,7-萘啶衍生物的合成方法。

本发明为一种1,7-萘啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：