[发明专利]一种葡萄糖敏感的苯硼酸衍生物的合成及表征

说明书

本发明涉及一种新型葡萄糖敏感性基元分子的合成及表征。这种葡萄糖敏感性基元分子具有较好的稳定性和较低的pKa值，能够在生理条件下对葡萄糖产生响应。本发明合成的葡萄糖敏感性基元分子是通过酰胺缩合反应获得。本发明合成的葡萄糖敏感性基元分子可以用于构建载胰岛素的药物释放系统，用于治疗糖尿病。

技术领域

本发明涉及一种新结构类型的苯硼酸衍生物的合成及表征，尤其是涉及APCPBA、APCFPBA及APCCF₃PBA的化学合成、制备方法及其结构表征，并且可以应用于载胰岛素的释放体系中，属于化学合成技术领域。

背景技术

糖尿病是由于胰腺分泌的胰岛素不足而引起的一种新陈代谢疾病，严重威胁人类健康。目前医学上还无法根治，只能通过控制病人的血糖水平来推迟并发症的出现。因此对于糖尿病的控制和治疗来说，研制能够感知体内血糖浓度变化的智能材料是十分有意义的。这样的材料能够实时评估检测病人的血糖浓度，及时反馈病情甚至根据血糖水平自动调整释放药物。不间断的测定血糖浓度并依糖释放胰岛素是控制糖尿病的有效方法。

目前被研究的糖敏药物缓控释材料主要有三类：第一类是将葡萄糖氧化酶(GOD)包埋在pH敏感水凝胶中构成的糖敏水凝胶体系。在氧气存在的条件下，GOD会降解周围环境中的葡萄糖催化氧化为葡萄糖酸，从而降低体系的pH值，导致水凝胶溶胀度的增大或减小；第二类是以一种外源凝集素--伴刀豆球蛋白(Con A)为糖敏感基元的材料。Con A分子上有可与糖基结合的位点，将Con A与糖基化药物的复合物置于葡萄糖环境下，葡萄糖会与糖基化药物竞相与Con A反应，替换下药物。以上两类糖敏智能体系虽具有较好的葡萄糖敏感性，但它们是基于蛋白质的体系，储存时间短，稳定性差，并具有一定的毒性。相比之下，使用苯硼酸(PBA)为糖敏感基元的第三类材料是合成体系，稳定性好，不会产生免疫排斥作用。

PBA及其衍生物是疏水单体，与葡萄糖形成复合物后呈现出亲水性，这种转变可以引起聚合物体系溶胀度的改变。这类物质在水溶液中以两种形式存在，一种是亲水性的带负电荷的解离态，另一种是疏水性的不带电荷的未解离态，两种状态之间存在解离平衡，这两种形态下解离的PBA更容易通过共价键结合葡萄糖，形成更加亲水的结构，并促进电离平衡向右移动(图1)。

将PBA或其衍生物制备成聚合物凝胶，在非葡萄糖环境中，苯硼酸基团的疏水作用占主导，凝胶处于收缩状态，随着环境中葡萄糖浓度的升高，解离的苯硼酸基团与葡萄糖反应，亲水性增强，使凝胶具有良好的水化作用而逐渐溶胀(图2)，因此PBA的这种葡萄糖响应性可以用来设计自调节胰岛素释放体系，用于血糖的检测和控制。

尽管优势明显，但由于苯硼酸是一个Lewis酸，在构筑葡萄糖响应性聚合物材料时存在一个缺陷就是它的pKa(7.8-8.6)比生理pH(7.2-7.4)高很多，在生理条件下，大部分苯硼酸都处于未电离状态，而未电离状态和葡萄糖结合作用力很弱，响应能力很低。研究人员为了提高苯硼酸在生理条件下的响应能力尝试了很多方法，一是在苯硼酸上引入吸电子基团，如在苯硼酸对位上引入羧基或是间位上引入卤素或硝基，二是在硼酸邻位引入氨基或是羟基等配位基团，和硼原子配位以调节到合适的pKa。

因此本领域还需要有新的结构类型的苯硼酸衍生物作为葡萄糖敏感的基元分子，在生理条件下作为载药释放的载体，为人们提供一种新的安全有效的应用选择。

发明内容

本发明公开了一种新的结构类型的苯硼酸衍生物的合成及表征。根据文献调研发现的3个具有葡萄糖敏感性的苯硼酸衍生物(图3)，本发明在此结构基础上置换连接臂得到新结构类型的苯硼酸衍生物，合成过程经过优化后合成的产率提高，理化性质分析其具有更好的葡萄糖敏感性。本发明的苯硼酸衍生物可以用于胰岛素载药体系的构建，用于治疗糖尿病。

本发明的目的在于提供了一种新苯硼酸衍生物的结构及其合成方法，其结构如下所示：