[发明专利]一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法，是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：式中：R¹,R³=aryl,R²=alkyl。本发明提供了一种操作简单、温和、高效、绿色、高水平氘掺入的氘代氨基酸酯的制备方法。

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法。

背景技术

氘(D或²H)是氢(H)的同位素，原子质量是氢的二倍，也被称为重氢。氘，无毒、无放射性。氘代化合物是一类非常重要的高附加值的化学品。目前，氘代化合物的制备方法主要有氢-氘交换、直接氘化和脱卤氘化等方法(J.Am.Chem.Soc.2019,141,1467-1472；J.Am.Chem.Soc.2018,140,10970-10974；Adv.Synth.Catal.2018,360,637-641.)。在药物化学领域，氘代化合物的作用日益凸显。当药物分子中某一位置或者几个位置的C-H键被替换成C-D键后依然可保持药物的选择性和活性不变。而且C-D键相对于C-H键，振动频率更低，键能更大，在生物体内断裂更难，通过动力学同位素效应，氘代药物不仅能直接影响药物的吸收、代谢途位而且可提高药物作用时间、耐受性、减少有毒活性代谢产物。2017年，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准第一例氘代药物—Deutetrabenazine上市，它可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症。目前，氘代药物具有巨大的市场价值和应用价值。

氘代氨基酸是最具应用价值的一种氘代化合物。氘代氨基酸与普通氨基酸结构一致、性质相似，氘代氨基酸可作为示踪剂和内标物被广泛应用。在临床医学中，氘代氨基酸可以用于人与动物、植物、微生物的一些生理机制以及揭示生物细胞内理化过程的研究。在生物学研究中，氘代氨基酸可用于监测单位时间内某种游离的同位素标记的氨基酸经多聚核糖体装配形成蛋白质的比率来测得蛋白质的合成率。氘代氨基酸是研制创新药物必不可少的手段之一，很多新药都用同位素标记的氨基酸，以确定其在体内的转移、转变、疗效、作用机制及毒副作用等，为药物的研究、疗效以及给药提供重要的依据。同时，氘代氨基酸可用于果蔬、啤酒、中药材等食品中氨基酸营养成分的分析及含量测定。更重要的是，氘代氨基酸可用于新生儿氨基酸代谢异常疾病的筛查。

目前，氘代氨基酸的合成并不发达其合成步骤复杂或合成条件苛刻，同时不能够选择性的氘化(J.Biol.Chem,1937,120,531-536；BBA-Gen Subject,1977,497,1-13；Biochim Biophys Acta,1976,446,479-485.)。因此，传统的氘代氨基酸的合成已无法满足其巨大的应用价值和市场价值。故开发一种温和、高效、经济、普适、高水平氘掺入的氘代氨基酸合成方法具有十分重要的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以重水为氘源制备氘代氨基酸酯的方法。

本发明的目的是这样实现的，是以亚胺酸酯化合物、重水为反应原料，以路易斯酸为催化剂，于有机溶剂中在还原剂下反应合成得到目标物氘代氨基酸酯化合物，其反应通式如下：

式中：R¹,R³＝aryl,R²＝alkyl。

路易斯酸为HB(C₆F₅)₂,BF₃,ZnI₂,ZnBr₂,ZnCl₂,ZnF₂,AgOTf,AgBF₄,CuCl,Zn(OTf)₂,Cu(OTf)₂,FeCl₃,AlCl₃等，优选Cu(OTf)₂。