[发明专利]一种药物控制释放的固体药物组合物及其制备成颗粒的方法

说明书

描述了含有抗惊厥药例如(S)‑3‑氨甲基‑5‑甲基己酸的固体药物组合物。该组合物包括速率控制物，适合于每日一次给予抗惊厥药。本发明还涉及通过将活性材料与速率控制物混合制备粒料等的方法，其中抗惊厥药:速率控制物的比例为0.5:2至2:0.5w/w，并通过热熔造粒/挤出工艺将它们组合，形成药学上可接受的制剂。制剂在整个胃肠道中均匀递送和控制释放并不需要制剂的溶胀。因此，本发明提供了具有药学上更可接受和更紧凑尺寸的制剂，以提高患者的接受度，包括可选择冲泡服用。

技术领域

本发明涉及一种每日一次的药物制剂，用于有效递送抗惊厥药物，例如用于需要的哺乳动物的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，及其制剂。如此获得的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的延长释放是使用一种或多种速率控制物与在热或应力或其组合的影响下制备的(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的组合，并以最终剂型递送多晶型或无定形形式或组合。该制剂显示出几乎可忽略的不溶胀性，并且比其他可溶胀和易蚀制剂更有优势。

背景技术

(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，又可称为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸或(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文名为(S)-3-(Aminomethyl)-5-methylhexanoic acid，分子式为C₈H₁₇NO₂，是一种白色至灰白色结晶固体，pKa1为4.2，pKa2为10.6，log P值为-1.35。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的熔点为186-188℃。它易溶于水和碱性或酸性水溶液。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，化学上又称为(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基己酸，通过与钙通道的α-2-δ亚基结合而具有药理活性，并与内源性抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）有关，参与脑神经活动的调节。(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸可用于治疗癫痫、神经性疼痛、纤维肌痛等。目前(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸以速释胶囊（Lyrica®）和胃特异性缓释片剂（Lyrica®CR）上市，用于治疗剂量75 mg、100 mg、150mg、200mg、225mg和300mg作为速释剂量（每日2-3次）和82.5mg、165mg和330mg作为缓释剂量（每天一次）口服。

US2005 / 0163848A1涉及包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和转运部分（例如烷基硫酸盐）的复合物。该复合物在胃肠道，特别是下肠道中具有增强的吸收。该复合物，使用该复合物制备的组合物和剂型，在10至24小时的时间内提供药物体内吸收，因此能够使(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸做成每日一次给药的剂型。

WO 2006/078811公开了加巴喷丁和(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的控释制剂，其包含速释、持续释放和延迟释放组分。该研究提供了(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和加巴喷丁制剂的开发的可能性，其可能不需要胃滞留并且仍然保持有效的控制释放而不会丧失治疗范围。为了实现期望的效果，将pH依赖性和pH非依赖性聚合物组合用于在由(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸和加巴喷丁组成的单元固体制剂上进行包衣。

WO 2007/052125公开了一种用于每日一次给药的持续释放制剂，其包含(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸、基质形成剂和溶胀剂。通过简单的基质膨胀现象可能难以产生和维持胃滞留和膨胀。此外，根据生理和心理状况以及受试者的不同，(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的吸收和达到最大治疗浓度的时间的个体差异可能会有所不同。这也有可能会根据患者的胃肠道状况穿过幽门，从而导致治疗失败。另外，由于片剂一旦达到体内条件，由于不适当和不受控制的侵蚀和溶胀，存在基质形成和溶胀控释制剂的缺点。

US2002 / 0119197A1涉及一种包含有一个包括了药物在控释组合物中的中心核心的药物剂型，所述核心具有两个暴露的相对的端表面，并且所述核心的外边缘处的外周表面在所述两个相对的端表面之间延伸，所述外围边缘被扩散限制的套管包围，其中所述套管限制流体扩散到所述核心中。