[发明专利]一种双链寡核苷酸DNA及其应用

说明书

本发明公开了一种双链寡核苷酸DNA及其应用。所述的双链寡核苷酸DNA的正义链的核苷酸序列包含如序列表中SEQ ID NO.19所示的核苷酸序列，反义链的核苷酸序列包含如序列表中SEQ ID NO.20所示的核苷酸序列；所述的正义链和所述的反义链的长度均为30bp以上；或者，正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.3所示，反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.4所示；或者，正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.17所示，反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.18所示。本发明找到最短的DNA片段，使得将来产业化时合成容易，降低成本。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种双链寡核苷酸DNA及其应用。

背景技术

STING信号通路在先天免疫中的发现及其在肿瘤学中的潜在意义，使STING成为最小分子免疫肿瘤学靶标。几乎所有的大小制药公司都在竞争最有效和最具选择性的STING配体的制备，并试图在临床试验中证明其在缩小肿瘤方面的有效性。但是，STING是细胞内分子，无法通过抗体评估。它的天然配体cGAMP是环状二核苷酸结构，极易溶于水，但不稳定且在细胞外会迅速降解。大部分制药企业都致力于创造既保留两亲性结构，又结构稳定并具有细胞渗透性的配体衍生物。尽管具有极大的挑战性，但一些大型制药公司(诺华、默克和葛兰素史克)已通过各种肿瘤模型中肿瘤的缩小报道了STING的小分子配体衍生物及其在体内的活性。

但是，所有天然STING配体都属于可能涉及多个关键信号途径的次要信息。到目前为止，这是使用配体衍生物靶向STING的最具挑战性的问题。所有报道的小分子化合物的体内功效研究都是使用IT(肿瘤内)注射作为可行的药物传递途径，这将限制其临床应用。有两篇报道尝试将天然STING配体包装到脂质纳米颗粒中，并通过在小鼠模型中进行静脉注射成功进行了全身性递送。由于这些纳米颗粒仍然没有靶向机制，因此大剂量次级信息传递的最终安全性，仍有待于在灵长类动物中进行观察。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中存在的缺少针对STING信号通路的小分子药物的缺陷，提供一种双链寡核苷酸DNA及其应用。

本发明人选择将重点放在STING上游，cGAS[环状GMP-AMP(cGAMP)]合酶，其为人们长期以来大力研究的STING依赖型胞质DNA传感器，可通过2'3'-cGAMP的合成激活STING信号通路。作为先天性和获得性免疫之间的重要桥梁，抗原呈递细胞[例如树突细胞(DC)]表达cGAS作为这些细胞中的DNA传感器。通过这些机制，免疫系统可以对各种DNA病毒和细菌感染产生有效的应答。

本发明提供一种双链寡核苷酸DNA，所述的双链寡核苷酸DNA的正义链的核苷酸序列包含如序列表中SEQ ID NO.19所示的核苷酸序列，反义链的核苷酸序列包含如序列表中SEQ ID NO.20所示的核苷酸序列；所述的正义链和所述的反义链的长度均为30bp以上；

或者，正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.3所示，反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.4所示；

或者，正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.17所示，反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.18所示。

较佳地，所述正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.11所示，所述的反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.12所示；

或者，所述正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.13所示，所述的反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.14所示；

或者，所述正义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.15所示，所述的反义链的核苷酸序列如序列表中SEQ ID NO.16所示。