[发明专利]免疫调节组合物及其应用

说明书

本发明公开一种免疫调节组合物及其应用。本发明的组合物包含下述(a)至(e)成分或它们的编码核酸：(a)IL‑15、其突变体或其功能片段；(b)IL‑15受体α、其突变体或其功能片段；(c)IL‑12、其突变体或其功能片段；(d)TGFBR2、其突变体或其功能片段和(e)PD1‑CD80融合蛋白、其突变体或其功能片段。本发明的组合物能够协同提高T淋巴细胞的免疫应答。

技术领域

本发明涉及免疫学以及医药领域，具体地涉及免疫调节组合物及其应用。

背景技术

传统上，肿瘤细胞免疫疗法主要为通过接种或过继细胞免疫疗法刺激免疫系统，从而引发免疫应答。这种方法是基于这样的假设：肿瘤细胞表达肿瘤特异性抗原，并被主要组织相容性复合体(MHC)呈递到肿瘤细胞表面，而抗肿瘤T细胞没有被充分激活。因此，为了解决这个问题，主要是尝试通过刺激关键的正的共免疫性和先天免疫途径，如CD28，CD40L(CD154)和各种TLR受体，或者抑制负的免疫抑制途径，如CTLA-4受体，PD-1受体而增加这些抗原的识别。

现有研究表明，癌组织中CD80的表达量明显低于癌周组织和正常组织，通常表达于细胞浆区和细胞核内，因此难以诱导肿瘤特异性T细胞激活，这是肿瘤逃逸免疫监视的重要原因。树突细胞(DC)是目前已知最强的抗原呈递细胞(APC)，表面表达丰富的CD80，能在体内外摄取肿瘤抗原，直接激活初始T淋巴细胞，促进T辅助细胞(Th)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的生成，从而在肿瘤免疫中发挥重要作用。

大量研究发现，肿瘤组织及其区域淋巴结中浸润性树突状细胞(TIDC)的膜上的CD80表达明显受到抑制，使DC不能有效地诱导抗肿瘤免疫而引起局部免疫功能低下，从而导致肿瘤细胞逃逸。

另外研究表明，肿瘤可以通过分泌转化生长因子-β(TGFβ)抑制机体的免疫功能，如：TGFβ通过阻断DC成熟，造成不成熟DC数量增多，进而可造成T细胞功能丧失的免疫抑制状态，这种无效的肿瘤特异性抗原呈递促进了肿瘤生长。

近年来，DC肿瘤疫苗在肿瘤的预防和治疗中方面展现了较好的应用前景。DC是目前已知最强的APC，表面表达丰富的CD80，能在体内外摄取肿瘤抗原，直接激活初始T淋巴细胞，促进T辅助细胞(Th)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的生成，从而在肿瘤免疫中发挥重要作用。DC相关疫苗在前列腺癌中的研究较为深入。如Sipuleucel-T直接将前列腺癌酸性磷酸酶抗原转染DC激发机体产生特异性的抗肿瘤反应。IMPACT研究显示，尽管客观有效率评价显示治疗效果有限(5％)，Sipuleucel-T组的中位生存时间(25.8个月)要高于对照组(21.7个月)4.1个月。2010年4月，美国FDA批准Sipuleu cel-T用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的难治性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。

然而，Sipuleucel-T上市后，一直销量不佳，原制造商丹德里昂公司(De ndreonCorporation)宣告破产。而且其他几个大型的基于DC细胞的肿瘤疫苗三期临床均失败告终。例如默克公司的Stimuvax(靶向MUC1，2013年更名为tecemotide)III期研究两度宣告失败，葛兰素史克公司的GSK1572932A(靶向MAGEA3)也止步于临床III期，这些数据表明，单独的DC疫苗的使用通常不能导致所期待的免疫治疗效果的改善，不能得到令人满意的临床效果。这可能是因为受各种免疫抑制因素的影响，导致DC疫苗没有诱导产生足够多的抗肿瘤的T细胞，进而导致临床的失败。

发明内容

本发明的发明人在免疫调节剂研发领域进行了深入研究，基于高通量筛选技术发现，通过使用IL12和Il5/IL15Ra调节各个通路，并进一步使用TGFBR2和PD1-CD80来增强其他信号通路的阻断，可以发挥各组分的协同作用，解除T淋巴细胞的免疫抑制，同时能大大提升抗原递呈细胞的活性。至少部分地基于上述发现完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容。