[发明专利]一种非布司他控释组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种包含非布司他的组合物及其制备方法。所述组合物包括非布司他、蜡质缓释载体和释放阻滞剂的组合物，所述制备方法包括热熔挤出和喷雾冷凝的技术，本发明创造性地将热熔挤出技术和喷雾冷凝技术结合起来，用来制备含有非布司他的控释组合物，避免了非布司他原料药流动性差，容易团聚等影响制剂工艺的缺点，得到的非布司他控释制剂能够延迟释放，有效缓解嘌呤高的食物导致的夜间尿酸升高引起的急性痛风发作，患者只需睡前服用，延时起效，且释放曲线重现性好，可实现连续化生产，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体地涉及到一种非布司他控释组合物及其制备方法。

背景技术

非布司他(Febuxostat)化学名为2-[3-氰基-4(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸，分子式为C16H16N2O3S，分子量316.374，其结构如下：

非布司他是一种选择性高、效果显著的黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，通过有效结合XO 中的钼蝶呤活性位点，对XO和底物的结合产生抑制作用，从而降低血液中尿酸水平。非布司他因其强大的降尿酸效果及安全性而用于通风患者高尿酸血症的长期治疗。其由日本帝人公司于2004年在日本申请上市，年底在美国上市，IPSEN公司于2008年在欧洲申请上市， 2009年日本武田ULORIC在美国批准上市。目前非布司他片也已有国内上市。

非布司他PKa3.3，其溶解度随pH改变而改变，在低pH值水溶液中溶解度较差，已经公开的资料表明，非布司他在水中的溶解度只有5μg/ml。现有技术制备非布司他的制剂需要对原料药进行粉碎后使用，但非布司他原料药经粉碎后易团聚，流动性差，不易分散。非布司他常见的不良反应为痛风发作、关节痛、肝功能紊乱、恶心、皮疹等。目前市售非布司他片均为立即释放制剂，单剂量有10mg、20mg、40mg、80mg、120mg不等，具有突释效应，单次给药的平均达峰时间为1-2小时，血药浓度达峰快但维持作用短，消除较快，后期血药浓度下降快且浓度较低，导致了患者顺应性差，提高了不良反应的发生率。因此，开发血药浓度更加稳定的非布司他缓控释制剂，具有良好的市场前景和应用价值。

CN103210084B公开了一种改进的释放药物组合物，其包含立即释放非布索坦珠和延迟释放非布索坦珠，其中延迟释放非布索坦珠包含肠溶聚合物。CN102641255A公开了一种非布司他的渗透泵控释片，来达到延长释放的目的。CN101773498B公开了一种含有非布司他的口服缓控释制剂的制备方法，该缓控释制剂为骨架型的片剂或者胶囊，所述的缓控释骨架为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、海藻酸盐中的一种或者几种的混合物。CN101658505公开了一种非布司他的缓释制剂，包含速释和缓释两个部分，缓释部分包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、聚丙烯树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯。CN109985016A公开了一种含有含药片芯、外包层的非布司他的控释组合物，该组合物可以在胃液或者模拟胃液的环境中滞留，延长药物在小肠上端的停留时间达到缓释的作用。CN101773498B公开了制备非布司他缓释制剂的制备方法，采取挤出滚圆的方式制备骨架型或者是膜控型非布司他缓释制剂。而本发明是提供一种特殊释放曲线的非布司他蜡质骨架控释组合物及其制备工艺。

研究表明环境因素与通风疾病的发生有关。尿酸是嘌呤代谢的终产物，长期食用富含嘌呤的食品或饮料是血尿酸水平升高的重要原因之一。经济发展、生活富裕、肥胖增多、高尿酸血症也随之增多。此外，乙醇是比饮食更重要的危险因素，在乙醇代谢过程中，嘌呤核苷酸降解，大量ATP迅速被消耗，同时在乳酸作用下尿酸盐经肾排泄受抑制，从而使血尿酸水平升高。

人的一日三餐需要规律摄取人体所需的营养，但很多食物中也都含有嘌呤，尤其是晚餐后，体外摄入的嘌呤碱基不能被组织利用，经过氧化代谢后生成大量尿酸，导致尿酸水平升高，而往往是在夜间发生，次日晨起后诱发急性痛风，此时已经不能再服用非布司他，患者往往需要服用秋水仙碱等药物来缓解，但需承当秋水仙碱等药物的强烈副作用。所以能够控制非布司他释放的新型制剂的开发十分必要。