[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

一种比拉斯汀中间体的制备方法，涉及有机物合成技术领域，比拉斯汀中间体为化合物2其包括：由化合物3与卤代乙酰卤和三卤代化铝在有机溶剂中进行取代反应，反应完毕后直接往反应液中加入1,1,3,3‑四甲基二硅氧烷(TMDS)进行还原反应，反应完毕后将反应液滴入水中淬灭反应。化合物3与氯乙酰氯取代反应，化合物4羰基还原反应这两步反应可以一锅法处理，第一步反应结束后，直接加入TMDS，等第二步反应完了之后再淬灭反应，淬灭反应放热不明显，提高实验安全性；第二步反应采用1,1,3,3‑四甲基二硅氧烷，无需严格的无水条件，操作简便，反应条件温和。

技术领域

本发明涉及有机物合成技术领域，具体而言，涉及一种比拉斯汀中间体的制备方法。

背景技术

比拉斯汀化学名为2-[4-[2-[4-[l-(2-乙氧基乙基)-lH-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸，结构式为：

是由西班牙FAES制药公司研制的新化学结构的抗组胺药。该药具有无镇静作用、无心脏毒性、不与细胞色素P450酶底物相互作用且有强效抗组胺剂的特性，符合当前欧洲过敏及临床免疫学会和过敏性鼻炎对哮喘的影响标准制定的治疗变态反应性疾病治疗药物的标准要求。比拉斯汀现已被批准在欧盟用于治疗成人和12岁青少年的抗过敏、荨麻疹和变应性鼻炎。

比拉斯汀是一个化学结构不同于现有抗组胺药的新的第二代抗组胺药，与其他第二代H1抗组胺药相比，具有更好的药理学特征。在改善过敏症状和患者生活质量方面，20mg/d比拉斯汀的疗效至少等同于5mg/d的左西替利嗪，而对中枢神经系统的影响似乎比西替利曉更小。比拉斯汀几乎不透过血脑屏障，与某些第二代抗组胺药相比，即使10倍于临床治疗剂量的比拉斯汀，对心脏的QT/QTc间期未见明显影响，而且起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应及具有良好的药动学性质(即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄)。

综合文献所述，比拉斯汀是由2-(4-哌啶基)苯并咪唑、2-甲基-2-苯基丙酸衍生物两个片段组成。如化合物1和2所示：

化合物2由化合物4还原羰基获得，化合物4由化合物3与氯乙酰氯发生取代反应获得。

如PCT专利申请WO2014188453报道的方法，化合物2的制备分成两个步骤：第一步，化合物3与氯乙酰氯取代反应在三氯化铝和二氯甲烷中进行，反应结束后用水淬灭反应，以除去过量的三氯化铝；第二步，化合物4在四氯化钛和三乙基硅烷条件下发生羰基还原反应制得化合物2。

这两步反应存在如下缺陷：1、第一步用水淬灭反应，放出大量的热，一来增加实验的危险性，二来三氯化铝用水淬灭后产生大量的氢氧化铝，给后处理带来极大不便。第二步采用四氯化钛和三乙基硅烷，由于四氯化钛吸湿性很强，需要保持反应体系干燥状态，如第一步的产物化合物4需要进行干燥，反应容器也需要干燥，否则影响四氯化钛的活性，增加催化剂用量且影响反应效率。

可以说，目前现有技术报道的方法反应放热厉害，存在较大安全隐患；且要求苛刻的无水操作，不适合用于工业化生产。

发明内容

鉴于现有技术存在的缺陷，本发明目的是开发一种化合物2的新制备方法，以至少克服现有技术的某一方面的缺陷。

发明人在实验过程中发现制备化合物2的两步反应：化合物3与氯乙酰氯取代反应，化合物4羰基还原反应这两步反应可以一锅法处理，第一步反应结束后，直接加入1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)，等第二步反应完了之后再淬灭反应，淬灭反应放热不明显，提高实验安全性；第二步反应采用1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，无需严格的无水条件，操作简便，反应条件温和。

为了实现本发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种化合物2的新制备方法，