[发明专利]孕期地塞米松应用相关胎源性肾上腺功能低下的生物标志物、其引物及应用

说明书

本发明提供一类孕期地塞米松应用相关胎源性肾上腺功能低下的生物标志物、其引物及应用。在孕期地塞米松孕期地塞米松应用相关的雄性或男性子代胎源性肾上腺功能低下中，所述生物标志物为外周血SF‑1启动子区H3K27ac及其基因表达水平，所述外周血SF‑1启动子区H3K27ac及其基因表达水平可应用于孕期地塞米松应用相关的雄性或男性子代胎源性肾上腺功能低下的早期预警检测。本发明提供的生物标志物，具有取材方便、可重复检测、特异、灵敏、可遗传性等优点，可作为孕期地塞米松应用相关的雄性或男性子代胎源性肾上腺功能低下的早期预警指标，具有重要的临床指导意义。

技术领域

本发明属于基因功能与应用领域，具体涉及一类孕期地塞米松应用相关胎源性肾上腺功能低下的生物标志物、其引物及应用。

背景技术

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)轴参与调节应激反应和昼夜节律，而肾上腺是HPA轴上发育最早、最快的器官。肾上腺作为重要的内分泌器官，其主要功能是甾体合成功能，主要合成糖皮质激素、盐皮质激素和少量性激素。肾上腺合成的甾体激素尤其是糖皮质激素对机体物质代谢和正常发育具有重要的调节作用。宫内时期肾上腺所分泌的糖皮质激素是促进胎组织形态和功能成熟的关键，而成年时期糖皮质激素则是引起胰岛素抵抗常见的激素。本实验室大量研究已证实，孕中、后期不良环境(如外源物暴露和摄食限制)可引起子代宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)及出生后追赶性生长，并增加对成年多种慢性疾病的易感性，其发生与宫内母源性糖皮质激素过暴露导致肾上腺发育编程及功能改变(局部高敏感性)有关。因此，胎源性肾上腺功能异常的早期诊断意义重大，有助于成年代谢性疾病的早期预警和防治。

地塞米松作为一种合成类糖皮质激素，因其易透过胎盘而广泛应用于具有早产风险的孕妇，以期提高早产儿的存活率，降低呼吸窘迫综合征的发生风险。2014年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)对29个国家359个机构的孕妇妊娠期糖皮质激素用药进行了调查，结果显示，各国对孕22-36周母体给予糖皮质激素预防性治疗，使用率平均为54％，而在某些国家糖皮质激素使用率可高达91％。有文献指出，孕期地塞米松应用可导致胎儿肾上腺的体积显著减少，并表现出甾体合成功能低下。提示，孕期地塞米松应用对子代肾上腺具有发育毒性，具体机制不明。

类固醇生成因子-1(steroidogenic factor-1,SF-1)是一种核受体，在所有的类固醇基因组织中都有表达。它是类固醇生成的主要调控因子，其表达对正常的肾上腺发育和功能至关重要。SF-1已被证明可以通过结合到激素合成急性调节蛋白(steroidogenicacute regulatory protein,StAR)，胆固醇侧链裂解酶(cytochrome P450 family11subfamily A member 1,CYP11A1)以及3β-羟类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroiddehydrogenase,3β-HSD)基因启动子区SF-1的反应元件上来增加类固醇生成基因表达。研究证明，孕期不良环境导致的宫内肾上腺SF-1表观遗传修饰异常或其表达降低与肾上腺功能低下密切相关。不少研究证实，孕期不良环境可通过组蛋白修饰改变及基因表达改变的宫内编程介导成年疾病易感。宫内编程是指胎儿在发育过程中，所处的环境异常可使其原本的发育过程发生改变，导致机体功能产生长期或永久的变化，且主要与表观遗传修饰改变有关。组蛋白修饰是一种常见的DNA序列不发生改变而基因表达模式和生物表型却出现了可遗传的改变的表观遗传学修饰模式。目前尚未有研究将SF-1相关组蛋白修饰与孕期地塞米松应用所致的胎源性肾上腺功能低下的风险联系在一起。