[发明专利]一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用

说明书

本发明公开了一类具有式(I)结构的5‑氟‑2,4‑嘧啶二胺类化合物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤药物为治疗肝癌、肺癌或白血病的药物。本发明提供的式(I)化合物具有良好抗肿瘤活性，为新药筛选提供了基础；对HepG‑2细胞株、A549细胞株、HL‑60细胞株具有显著的抑制作用；并且，本发明提供了式(I)的制备方法，制备方法简单，有利于工业生产。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是目前危害人类生命健康的常见疾病。根据2018年报道的最新统计数据预测，我国2015年约有429.2万新增癌症患者，并有281.4万人因癌症死亡。据此推算，全国每天约有12，000人被诊断为癌症，750人死于癌症。癌症总体发病率为201.1/10万，而男性与女性的发病率分别为234.9/10万和168.7/10万。我国城市和乡村癌症的发病率分别为191.5/10万和213.6/10万。男女癌症总死亡率为126.9/10万，男性癌症死亡率为165.9/10万，女性为88.8/10万，死亡率高于全球平均水平。

在肿瘤的治疗方法中药物治疗占有相当重要的地位，发展速度也最快。由于抗肿瘤药物的副作用和低特异性，使其发展受到阻碍。目前人们的研究重点已经从普通的细胞毒性化疗药物转为靶向药物。蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI，简称替尼类药物)，通过与癌细胞上的靶点特异性结合从而抑制癌细胞生长的细胞通路。该类药物作为新的靶向抗肿瘤药物，具有疗效显著、靶向性高、不良反应小等优点，在靶向抗肿瘤药物中独占鳌头。

近十年来，酪氨酸激酶抑制剂作为新型靶向性抗肿瘤药物已经用于临床并取得了令人满意的治疗效果。以伊马替尼和达沙替尼为代表的嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究热点领域之一。例如，文献Potent 2-[(pyrimidin-4-yl)amine]-1,3-thiazole-5-carbonitrile-based inhibitors of VEGFR-2(KDR)kinase.BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2006,16(5):1146-1150报道了化合物3d可作为酪氨酸激酶抑制剂。公开号为WO2018231910A的发明公开了蛋白酪氨酸激酶抑制剂化合物9，通过与癌细胞上的靶点特异性结合从而抑制癌细胞生长的细胞通路。

由于肿瘤的多样性和复杂性，亟需提供更多的酪氨酸激酶抑制剂，以提供具有良好抗肿瘤活性的化合物并进行构效关系研究。

发明内容

本发明提供了一类新的具有5-氟嘧啶二胺类结构的式(I)化合物，具有良好的抗肿瘤活性。

本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：

一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R₁为H或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

R₂为H或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1、2或3个R_a取代；

或者，R₁、R₂与其相连的N一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R_b取代；

R₃为C_1-6烷基或苯基，所述C_1-6烷基或苯基任选被1、2或3个R_c取代；