[发明专利]他唑巴坦中间体的连续合成方法

说明书

本发明提供了一种他唑巴坦中间体的连续合成方法。上述连续合成方法采用的装置包括：连续化反应装置和换热装置，换热装置用于调节连续化反应装置的反应温度；该方法包括：将青霉烷亚砜二苯甲酯和2‑巯基苯并噻唑连续地输送至连续化反应装置中进行开环反应，并连续排出他唑巴坦中间体；开环反应的温度为80～160℃，物料的停留时间为10～100min，反应压力为0～10MPa。采用换热装置和连续化反应装置可将原料瞬间加热到预定的反应温度，反应后的产物体系瞬间降至特定温度。通过精准控制反应温度和反应时间，可有效避免釜式工艺中由于反应超温或延长时间导致异构体的产生，显著提高了反应的选择性和收率，且易于实现放大生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种他唑巴坦中间体的连续合成方法。

背景技术

β-内酰胺抑制剂和不耐酶的β-内酰胺抗生素的联合应用，增强了后者的抗菌活性，扩大了抗菌谱，已成为提高β-内酰胺类抗生素疗效的重要手段。他唑巴坦是目前公认的抗菌谱最广、抗性最好、临床应用效果最好、最具有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，目前国内外对其合成及临床应用的研究一直十分活跃，随着有机合成水平的不断提高，它的合成路线及工艺不断得到完善。但由于其合成步骤较长，合成技术复杂，至今仍是合成研究的热点，他唑巴坦的合成路线如下：

在他唑巴坦的合成中，(R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫烷基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-丁-3-烯酸二苯甲基酯是合成过程中关键的中间体之一，分子式：C₂₈H₂₄N₂O₃S₃，分子量：532.70，结构式如下所示：

现有文献报道了以反应釜作为反应场所，以青霉烷亚砜酸二苯甲酯和2-巯基苯并噻唑为初始原料，甲苯为溶剂，制备(R)-2-[2-(苯并噻唑-2-基二硫烷基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-基]-3-甲基-丁-3-烯酸二苯甲基酯的方法。通过实验发现该反应在反应过程中会生成双键异构体，产物在T＞50℃时开始缓慢转化成异构体，导致收率和选择性降低(收率低于70wt％)。

异构体转化过程如下：

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种他唑巴坦中间体的连续合成方法，以解决采用现有合成方法合成他唑巴坦中间体时存在产物选择性差，进而造成其产率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明提供了一种他唑巴坦中间体的连续合成方法，他唑巴坦中间体具有式(Ⅰ)所示的结构：

上述连续合成方法采用的装置包括：连续化反应装置和换热装置，换热装置用于调节连续化反应装置的反应温度；该连续合成方法包括：将青霉烷亚砜二苯甲酯和2-巯基苯并噻唑连续地输送至连续化反应装置中进行开环反应，并连续排出他唑巴坦中间体；开环反应的温度为80～160℃，物料的停留时间为10～100min，反应压力为0～10MPa。

进一步地，开环反应的反应温度为140～150℃，物料的停留时间为10～20min，反应压力为0～10MPa。

进一步地，青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:(0.8～2.0)。

进一步地，青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:(0.98～1.05)。

进一步地，连续合成方法包括在开环反应过程中加入溶剂，相对于青霉烷亚砜酸二苯甲酯的用量，溶剂的用量为10～100mL/g。