[发明专利]一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法

说明书

本发明公开一种利用2‑氰基异烟酸甲酯制备2‑氨酰基异烟酸的方法，加入二氧六环在氢氧化钠水溶液中反应，显著提高了2‑氨酰基异烟酸的得率；整个制备方法简单易操作，非常适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于制药领域，特别是一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法。

背景技术

AMG333是是一种有效、高选择性的TRPM8受体拮抗剂，IC₅₀为13nM，可以采用多种不同的方法制得，其化学结构式为：

2-氨酰基异烟酸就是制备AMG333的其中一种方法的重要原料，其化学结构式为：

利用2-氨酰基异烟酸制备AMG333的化学反应方程式为：

现有技术已经有许多利用2-氰基异烟酸甲酯在不同的条件下水解得到不同的目的产物的技术方法，但是对于具体如何利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸，目前尚未发现相应的深入研究报道。

现有的利用2-氰基异烟酸甲酯水解得到不同产物的技术有很多，大多在不同的温度，碱和其他组分的混合溶剂条件下，会水解得到不同的产物。现有专利CN107573330A提供了一种托匹司他的制备方法，利用2-氰基异烟酸甲酯为原料经肼解得到中间体，再与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应得到托匹司他。专利CN104910068B公开了一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸-水合物水解获得目标化合物。

由于2-氰基异烟酸甲酯上既含有氰基、又含有酯基，经过取代和水解后容易产生氨基和羧基，因而目标产物的得率会因反应条件的不同存在巨大的差异，这也为如何制备得到2-氨酰基异烟酸造成了难度。现有技术中并未发现利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的技术，2-氨酰基异烟酸作为一种制备AMG333方法所需的重要原料，对于AMG333的化学合成具有非常重要的现实意义。

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，通过选用特殊的溶剂和其他特定条件，使得利用2-氰基异烟酸甲酯能够制备得到2-氨酰基异烟酸，且得率非常高。具体通过以下技术实现。

一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，包括以下步骤：

S1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀；

S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；

S3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。

上述制备方法中，2-氰基异烟酸甲酯在二氧六环(Dioxane)、氢氧化钠和水的条件下，发生的化学反应方程式如下：

采用上述方法，不仅能够有效水解酯基形成羧基，还能够使氰基反应形成酰胺基，最终制备的2-氨酰基异烟酸得率达到80％以上，最高得率接近90％。而若采用其他溶剂组合，例如二氧六环和碳酸钠水溶液则2-氨酰基异烟酸得率不到20％，剩余大部分为未反应的原料，少部分为非目的产物的杂质；采用四氢呋喃和碳酸钾/碳酸钠水溶液，或异丙醇和碳酸钠/碳酸氢钠水溶液都只能获得其他杂质，无法得到目的产物2-氨酰基异烟酸。

优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为5-10mL/g。

更优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为8mL/g。