[发明专利]庆大霉素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.具有通式(I)的庆大霉素衍生物：

其中R1选自H或

R2选自H或-CHR₃(CH₂)n-OH，n为1-6；

R3选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；

R4选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6；

R5选自H、环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，n为1-6。

2.如权利要求1所述的庆大霉素衍生物，其中所述R1选自

3.如权利要求1所述的庆大霉素衍生物，其中所述R2选自-(CH₂)₂OH或-(CH₂)₃OH。

4.庆大霉素衍生物的制备方法，其步骤包括：

1)将庆大霉素C1a、甲醇、二水乙酸锌及三氟硫代乙酸-乙酯混合，向反应液中加入三乙胺和PNZ-琥珀酰亚胺，后处理得到中间体1(6’-三氟乙酰基-2’，3-二PNZ-庆大霉素C1a)，其中中间体1的结构式如下：

2)将中间体1溶于N,N-二甲基甲酰胺，向反应液中加入(N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-N-PNZ—4-氨基-2(R)-苯甲酰基-丁酸酯及N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐的混合液，后处理得到中间体2，其中中间体2的结构式如下：

3)将中间体2溶于甲醇，向反应液中加入氨水及乙酸乙酯，得到中间体3，其中中间体3的结构式如下：

4)将中间体3溶于甲醇，向其中加入乙醛及二氧化硅支撑的氰基硼氢化钠，得到中间体4，其中中间体4的结构式如下：

5)将中间体4、乙醇、乙酸及Pd/C混合，得到庆大霉素Cla，其中庆大霉素Cla的结构式如下：

5.如权利要4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤1)的溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、DMSO或其混合物，优选溶剂选自甲醇。

6.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤1)中，所述后处理包括：

将在所述步骤1)处理后的反应液通过减压浓缩；

用去离子水溶解，通过离子交换树脂柱层析：以及

通过低温冻干得到所述中间体1。

7.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中步骤1)中，所述后处理离子交换树脂层析的洗脱液选自氨水，优选氨水质量百分比浓度为0.1％至2％，更优选氨水质量百分比浓度为0.6％。

8.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中步骤2)中，所述N，N-二异丙基乙胺和Boc酸酐体积比为1:1。

9.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤2)中，所述后处理包括：

将在所述步骤1)处理后的反应液通过冰水萃取反应，反应时间为0至10h，优选为0至4h，更优选为1h；

加入乙酸乙酯进行萃取分层；

加入饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤有机层至中性；以及

加入无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩后经硅胶层析，得到所述中间体2。

10.如权利要求4所述的庆大霉素衍生物的制备方法，其中所述步骤3)中，得到所述中间体3前还经重结晶，溶剂选自四氢呋喃：水、丙酮或其混合物，优选溶剂选自四氢呋喃与水的混合物，更优选四氢呋喃与水的体积比为1:2。