[发明专利]一种阿昔替尼片剂

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿昔替尼片剂。本发明提供的阿昔替尼片剂制备工艺为：将阿昔替尼加入到挥发性的盐酸醇溶液中，搅拌均匀后加入到填充剂、崩解剂中，搅拌，制粒，干燥，然后加入润滑剂，混合，压片，即得。制得的阿昔替尼片剂溶出速度快，稳定性高，且制备工艺简单，适合于规模化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿昔替尼片剂。

背景技术

阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日FDA批准上市。

阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水，在20℃、pH1.2盐酸溶液中的溶解度为0.8mg/ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶解度为0.2μg/ml，为典型的pH依赖型药物。同时，阿昔替尼本身对光不稳定，在加热或水存在的情况下容易发生降解，导致制剂有关物质增加。而湿法制粒压片法制备工艺复杂，耗时较长，同时存在加热、加水等步骤，这些因素使阿昔替尼在湿法制粒过程中容易发生降解，导致有关物质增加，影响临床使用的安全性。目前上市的阿昔替尼片剂是采用干法制粒压片法制备的。

由于阿昔替尼需要微粉处理，采用全粉末压片法，颗粒流动性差，制备阿昔替尼片剂难度较大。同时，阿昔替尼片剂规格含量较低，有1mg/片和5mg/片两种规格含量，因此，阿昔替尼与赋形剂混合时容易产生混合不均匀的问题，威胁临床用药安全。其次，阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，全粉末压片容易存在溶出度不合格的问题。

专利申请CN107890462A通过配方调整及主药粒度控制，提高了溶出度，但含有D90为100-120μm的阿昔替尼，原料粒径控制偏大，影响到药物的溶出与体内吸收。专利申请CN107961224A中阿昔替尼原粉的D90在15-25μm范围内，且通过加入增溶剂，提高溶出度，但增溶剂的加入，不可避免的会带来一定的副作用。专利申请CN106913547A将阿昔替尼溶解于冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，在氢氧化钠的碱性溶液中，制得阿昔替尼与二氧化硅的复合物，然后再与填充剂、崩解剂等混合，制粒，压片等，虽然药物溶出迅速，但是该技术工艺复杂，设备腐蚀严重，延长了GMP车间的生产线，增加了生产成本，不适用工业化生产。专利CN105769785B公开了一种粉末直接压片的阿昔替尼片剂及其制备方法，阿昔替尼原料粒径控制在D90≤30μm，优选D90≤12μm，且对稀释剂的粒径也有较为严格的要求，其溶出测定以0.01M盐酸溶液为介质，30min溶出度最高达到93.4％，但是由于阿昔替尼在pH1.7的盐酸中溶解度为320μg/ml，属于高溶解性，因此溶出介质选择区分力不高。阿昔替尼pKa为4.2，在该值附近溶解度较低，因此以pH4.5的溶出介质进行溶出测试时更具有参考价值。

鉴于此，亟需一种制备工艺简单、溶出迅速且质量稳定的阿昔替尼片剂。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种阿昔替尼片剂。本发明阿昔替尼片剂制备工艺简单，溶出迅速，稳定性好。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

一种阿昔替尼片剂，由如下方法制备：将阿昔替尼加入到盐酸醇溶液中，搅拌均匀，得混合溶液；将药学上可接受的辅料混合均匀，加入含有阿昔替尼的盐酸醇溶液中，搅拌，制粒，干燥，然后加入润滑剂，混合，压片，即得。

优选的，所述醇为甲醇、乙醇中的一种或其组合。

进一步优选的，所述醇为乙醇。

优选的，所述盐酸醇溶液中盐酸的浓度为0.5-1.5mol/L。

优选的，所述阿昔替尼与盐酸醇溶液的用量体积比为1:3-10，g/ml。