[发明专利]一种托伐普坦相关杂质、其合成方法及应用

权利要求书

1.式Ⅰ所示的化合物

2.权利要求1所述化合物的合成方法：

将2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯分散于有机溶剂中，在碱性条件下反应得到式Ⅰ所示化合物

3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

该方法中所述有机溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯等的一种或其或混合液；

该方法中所述碱为有机碱或无机碱；作为优选可选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，碳酸钠、碳酸钾；

该方法中所述碱的量为1.0～5.0当量；

该方法的反应温度为0～40℃；

该方法的反应时间为0.5～10小时。

4.权利要求2所述的合成方法，其特征在于：

该方法中所述有机溶剂为二氯甲烷；

该方法中所述碱为N-甲基吗啉；

该方法中所述碱的量为2.0当量；

该方法的反应温度为15～20℃；

该方法的反应时间为6小时。

5.权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应完毕后反应体系分别用水和稀盐酸洗涤，浓缩、柱层析即得式Ⅰ目标化合物。

6.由式Ⅰ化合物合成式Ⅶ化合物的方法为：

步骤1)式Ⅰ化合物在氯化亚砜作用下反应为中间态；

步骤2)步骤1所得中间态与7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[B]氮杂卓-5-酮在碱存在下发生缩合反应生成式Ⅵ；

步骤3)式Ⅵ还原得到式Ⅶ

7.权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

步骤1中中间态的制备方法为：取式Ⅰ化合物，加入10倍重量的二氯甲烷和1.5当量的氯化亚砜，回流反应5～6小时，减压蒸干即得。

8.权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

步骤2中所述有机溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯的一种或其或混合液；所述碱为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，碳酸钠、碳酸钾；所述碱的量为1.0～6.0当量；反应温度为0～40℃；反应时间为0.5～6小时。

9.权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

步骤3中所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃；所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠；所述还原剂的量为0.5～3.0当量；反应温度为-20℃～50℃。

10.权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

步骤3中，采用异丙醇作为溶剂、异丙醇铝作为催化剂进行反应；异丙醇用量优选为式Ⅵ重量的7～10倍，异丙醇铝用量优选为式Ⅵ重量的0.4～0.5倍；

反应温度优选70～80℃。

11.权利要求6所述的合成方法，其特征在于：

步骤1中酰氯的制备方法为：取式Ⅰ化合物，加入10倍重量的二氯甲烷和1.5当量的氯化亚砜，回流反应5～6小时，减压蒸干即得；

步骤2中所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为N-甲基吗啉；碱的量为1.5当量；反应温度为25℃；反应时间为6小时；

步骤2反应完毕后反应体系分别用水和稀盐酸洗涤，浓缩、柱层析即得式Ⅵ化合物；

步骤3中所述有机溶剂为无水甲醇；所述还原剂为硼氢化钠；还原剂的量为0.6当量；反应温度为0～10℃。

12.权利要求1所述化合物作为托伐普坦原料药或其作为单一活性成分制剂或者复方制剂质量研究的对照品的用途，所述活性成分为托伐普坦。