[发明专利]用于在流管中氟化的苯化合物的官能化的连续方法

说明书

本发明涉及在流管中制备邻位取代的含氟芳族化合物的连续方法。本发明包括，在第一反应步骤中，在流管(管式反应器)中通过具有在氟原子的邻位上的氢原子的芳族化合物的去质子化和金属化来制备芳基金属化合物的连续方法，其中该芳基金属化合物通过与仲丁基锂的反应来制备。

技术领域

本发明涉及用于在流管中邻位取代的含氟芳族化合物的进一步官能化的连续方法。本发明包括，在第一反应步骤中，在流管(管式反应器)中通过芳族化合物的去质子化和金属化来制备芳基金属化合物的连续方法，该芳族化合物具有在氟原子的邻位上的氢原子，其中该芳基金属化合物通过与仲丁基锂(与sec-丁基锂，s-BuLi，CH₃CH₂CH(CH₃)Li同义)的反应制备。

背景技术

取代的含氟芳族化合物作为功能分子是不可或缺的。取代的氟苯通过可用的氟苯的进一步衍生化来制备。在氟原子的邻位上取代(例如被硼酸或硼酸酯取代)的芳族化合物为此而受到青睐。

含氟芳族化合物在氟原子的邻位上的官能化受到该氟原子的定位效应(directing effect)而促进。该氟的邻位上的质子可以以良好的选择性通过强Li碱去除并被锂替换。这样的反应性中间体允许与亲电子共反应物(亲电体)反应的多种衍生化。所用的亲电体为例如硼酸酯，其得到芳基硼酸或其酯。这样的产物极其适用于Pd催化的交叉偶联(例如Suzuki反应)。羰基化合物类提供进一步合适的反应物，其产生有用的氟苯衍生物。

已知式1类型的氟化芳基硼酸和芳基醇尤其作为性能化学品的前体。

以示例的方式提及式2的化合物，其为用于TV屏幕中的液晶混合物的常用前体。

对结构类型1的有效和实用的获得对于经济的制备来说是必要的。

然而，锂化中间体的高反应性和内在的不稳定性需要良好配合的反应管理。现有技术中已对最佳反应控制提出了各种提议。

用于制备芳基锂中间体的各种途径描述于文献中。公布EP 1010703 A1给出了在管式反应器中使用丁基锂(n-BuLi)进行含氟芳族化合物金属化的连续方法。

公布EP 1010702 A1披露了用于含卤芳族化合物的锂化方法，其由于使用含氮碱而特别有效。例如，使用二异丙基氨基锂(LDA)作为碱能够实现锂化芳族化合物的高转化率和良好的收率。与丁基锂一起使用的其它添加剂为2,2,6,6-四甲基哌啶衍生物和其它次要的含大型基团的氮碱。这些添加剂的缺点在于，它们会污染产物。因此，它们的使用必须与收率提高相权衡。因此，本发明涉及用于不伴随污染的含氟芳族化合物的锂化的高度优化的方法变体。

对改进在连续流管中的含氟芳族化合物的金属化的进一步提议可以见于公布WO2007/054213 A1、EP 2109616 A1和EP 1285925 A1。然而，一些连续方法有即使在短的操作时间后也有堵塞流动通道的趋势。

迄今为止，没有任何一种技术解决方案可以同时达到高的纯度，选择性和转化率，同时还具有安全的反应控制、成本效益和设备的低维护费用。

文献提到了几十种不同的基于强锂碱的金属化试剂。虽然已知仲丁基锂是许多金属化试剂中的一种，但当用于含氟芳族化合物时，迄今为止，还没有任何具体迹象表明该特定试剂的优势。在许多情况中，廉价且方便可用的正丁基锂被用作锂化剂。为了避免在反应器中形成气体，还提出了较长链的正己基锂。

发明内容

本发明的目的是提供制备取代的含氟芳族化合物的方法，其以高收率和纯度供应期望的产物，并优选避免已知方法的所述缺点。