[发明专利]一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用

说明书

本申请提供一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用，属于含有直接连载糖化物基团的八元或更多元的杂环基的糖类及其衍生化合物技术领域。将本申请应用于合成泰拉霉素等兽药合成，具有纯度高、后处理简单、实用性强等优点。将二氢高红霉素环氧化物溶于有机溶剂中，搅拌条件下滴加混有L‑酒石酸的有机溶剂，（40～60）℃保温反应后，冷却至（‑10～10）℃生成白色固体悬浊物，过滤，即得二氢高红霉素环氧化物L‑酒石酸盐，即为泰拉霉素中间体盐。将上述中间体盐应用于泰拉霉素制备，具有纯度高、后处理简单、适于工业化等优点。

技术领域

本申请涉及一种泰拉霉素中间体盐的制备方法及应用，属于含有直接连载糖化物基团的八元或更多元的杂环基的糖类及其衍生化合物技术领域。

背景技术

泰拉霉素(Tulathromycin)，又称泰拉菌素、土拉霉素、托拉霉素，是由美国辉瑞公司(Pfizer)开发的动物专用半合成的大环内酯类抗生素，商品名为瑞可新(Draxxin)，2004年该药在美国和欧盟上市，2008年我国农业部批准泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素的分子式为C₄₁H₇₉N₃O₁₂，相对分子质量为806.08，13元氮杂内酯环和15元氮杂内酯环两种同分异构体以1:9的比例组成的混合物，结构式如式(1)所示，且两者之间可以相互转化；其结构特点为具有3个碱性氨基基团，在溶液中呈强负电性，pKa值分别为8.6、9.6和9.9，这有利于穿透革兰氏阴性菌的外膜，当氨基未离子化时，呈亲脂性，代谢稳定。

泰拉霉素主要用于防治由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病。泰拉霉素具有药物吸收速度快、药效持久、生物利用度高等优点。有关泰拉霉素的研究进展及其应用可以参考以下两篇文献：(1)张刚，郭丽清，徐金雷，梁景乐，吴家鑫，《泰拉霉素的研究进展》，北京联合大学学报，2017，31(2)，108，48-53；(2)龚标，卢春光，陈冈，王迪，《大环内酯类新兽药泰拉霉素在畜牧生产上的应用》，上海畜牧兽医通讯，2015，3，62-63。

泰拉霉素是红霉素衍生物，经发酵、半合成而得到，产品结构复杂，含有多个手性中心，目前市场价格昂贵，有关泰拉霉素的合成方法专利报导非常多，工业生产仍旧以辉瑞产品公司的原研技术(CN1167708C，一种制备4-取代的9-脱氧-9A-氮杂-9A-高红霉素A衍生物的方法，2004-09-22)为主，合成工艺见式(2)。

红霉素类发酵产品结构复杂，发酵带来的副产物多，合成泰拉霉素时经常利用其合成中间体所形成的盐来实现分离纯化目的。如：辉瑞产品公司就利用Cbz-二氢高红霉素酮三氟乙酸盐来分离纯化中间体，利用泰拉霉素磷酸盐来分离纯化泰拉霉素；浙江海正药业利用Cbz-二氢高红霉素环氧化物三氟乙酸盐来纯化中间体(WO 2017124222 A1，2017-07-27)；博瑞生物医药(苏州)股份有限公司利用Cbz-二氢高红霉素酮草酸盐分离纯化中间体，以及泰拉霉素草酸盐来分离纯化泰拉霉素(CN107556351A，2018-01-09)。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种泰拉霉素中间体盐的制备方法，该方法以二氢高红霉素环氧化物为原料，与含有L-酒石酸的有机溶剂合成二氢高红霉素环氧化物L-酒石酸盐，具有纯度高、后处理简单、适于工业化等优点。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

将二氢高红霉素环氧化物溶于有机溶剂中，搅拌条件下滴加混有L-酒石酸的有机溶剂，保温反应后，冷却生成白色固体悬浊物，过滤，即得二氢高红霉素环氧化物L-酒石酸盐，即为泰拉霉素中间体盐，过程如式(3)所示。