[发明专利]mTOR/S6K1及MAPK信号通路抑制在胰岛素抵抗改善中的应用

说明书

本发明公开了mTOR/S6K1及MAPK信号通路抑制在胰岛素抵抗改善中的应用，属于医学生物技术领域。具体地，本发明公开了mTOR/S6K1信号通路和/或MAPK信号通路抑制剂在制备用于改善胰岛素抵抗的药物中的应用，以及mTOR/S6K1信号通路标记试剂和/或MAPK信号通路标记试剂在制备用于评估药物改善胰岛素抵抗的效果的试剂盒中的应用。本发明为胰岛素抗性的提供新的药物靶点，对临床上改善胰岛素抵抗具有重要的医学和药学价值，同时，利用本发明，通过监测相关信号通路，可以方便快捷评估药物改善胰岛素抵抗的效果。

技术领域

本发明属于医学生物技术领域，具体地，涉及mTOR/S6K1及MAPK信号通路抑制在胰岛素抵抗改善中的应用。

背景技术

各种原因导致的胰岛素抵抗(IR)是代谢综合征(MS)的主要病因，包括胰岛素受体、葡萄糖转运子或信号蛋白的基因突变以及一些尚未被确定的基因突变、超重、缺少运动、饮食过量、血中游离脂肪酸增加、衰老等。IR的结果必将导致血糖升高、高血脂和高胰岛素血症的发生，而这些都是MS发生的基础因素。由此可见IR参与了MS的各个环节，并在其中充当了关键的角色，与其他环节互相促进，互为因果，使MS快速进展。

IR能够改变血糖和血脂的代谢、增加血中游离脂肪酸、加速炎症状态形成、促进氧化应激反应，并能改变脂肪细胞因子谱。很多MS的临床表现如高血压、糖尿病等被证实与IR相关。此外，IR可以发生在多个对胰岛素敏感的组织和器官中，使机体对血糖血脂的平衡以及对体重的控制受到损伤，共同促进MS的进展：中枢神经系统发生的IR导致肥胖；脂肪组织的IR与高脂血症和肥胖相关炎性反应有关；肝组织的IR与高血糖的发生进展密切相关；心脏组织发生IR会加速心衰的进展；胰腺组织的IR会损害胰岛β细胞的再生，加重血糖的利用障碍；骨骼肌如果产生IR也被发现会使得寿命缩短；血管内皮细胞IR会导致高血压高血糖；骨组织如果发生IR也与高血压有关。由此可见，IR的进展与机体多种病理状态相关，改善IR状态成为目前亟待解决的问题。

研究发现黄连温胆汤治疗MS疗效显著，且从很多指标可以证实黄连温胆汤对IR的缓解作用是其有效治疗MS的重要原因。然而关于黄连温胆汤的及作用机制尚未有研究。

发明内容

为了解决上述技术问题，发明人通过观察黄连温胆汤含药血清对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞模型的改善作用，并研究在此过程中mTOR/S6K1信号通路和MAPK信号通路的参与情况，意外地发现，黄连温胆汤含药血清可抑制IR-3T3-L1脂肪细胞mTOR、S6K1的mRNA和蛋白表达水平，并能够下调p-ERK1/2的表达，从而达到IR改善。

本发明一方面提供抑制剂在制备用于改善胰岛素抵抗的药物中的应用，其特征在于，所述抑制剂能够抑制mTOR/S6K1信号通路和/或MAPK信号通路。

在本发明的一些实施方案中，所述抑制mTOR/S6K1信号通路是指抑制mTOR表达和/或抑制S6K1表达。mTOR是磷脂酰肌醇相关蛋白激酶(phosphatidylinositol kinase-related protein，PIKK)家族成员，在PI3K/Akt信号通路下游发挥效应，具有丝/苏氨酸激酶活性。PI3K/Akt等激酶可激活mTOR丝氨酸2448位点，磷酸化后的mTOR具有生物活性，进一步磷酸化下游效应蛋白核糖体6激酶1(S6K1)。

在本发明的一些具体实施方案中，所述抑制mTOR表达是指使mTORmRNA水平降低和/或使mTOR蛋白水平降低；所述抑制S6K1表达是指使S6K1mRNA水平降低和/或使S6K1蛋白水平降低。

在本发明的一些优选具体实施方案中，所述抑制剂能够同时使mTORmRNA水平和蛋白水平降低。在本发明的另一些优选具体实施方案中，所述抑制剂能够同时使S6K1 mRNA水平和蛋白水平降低。在本发明的一些更优选具体实施方案中，所述抑制剂能够同时使mTOR和S6K1的mRNA水平和蛋白水平降低。