[发明专利]一种化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种化合物的制备方法，该制备方法是将原料化合物溶于溶剂中，加入氧化剂进行反应得含有该杂质的溶液，将反应所得的溶液浓缩、过滤后溶解加水析晶即得精制的杂质。本发明避免了使用金属催化剂对环境带来的危害，也避免了使用腐蚀性强酸带来的危害，更加绿色环保，使用的溶剂根据ICH指南，均为二类或三类有机溶剂，降低了对人体的有害程度，也更加环保。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及的是一类甾体的氧化物卤米松氧化物及其制备方法。

背景技术

卤米松(英文名：Halometasone)是一种强效含卤基的外用糖皮质类固醇药物，具有良好的抗炎、抗表皮增生、抗过敏、收缩血管及止痒等作用。对多种非感染性皮炎有效，如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病等。卤米松的结构式如下式：

卤米松的合成多由卤米松21-羟基羧酸酯经水解得到，其反应式如下：

其中R`链为酰基、或C₃～C₆的环烷基甲酰基。

在水解过程中，21-羟基由于失去酰基的保护而易被氧化，产生氧化杂质，对卤米松的质量造成不利影响。因此研究其氧化杂质，提供控制策略，提高卤米松的质量水平是合成卤米松的重要工作之一。

在用HPLC法检测卤米松生产过程或/和使用过程的杂质时，为了更加精准定量检测其中卤米松氧化物杂质，需要高纯度卤米松氧化物配制卤米松氧化物对照溶液然后进行检测分析计算其杂质含量，但目前现行的合成方法难度大、纯度低，污染大。因此，需要一种合成难度小，纯度更高，更加环保的合成方法。

专利US3956347提供了一种将21-羟基氧化为21-羧基并成21-羧酸酯的方法，其中使用到醋酸铜、氧化锰等金属催化剂，反应时间从170小时到10天不等。使用到的金属催化剂易对环境造成污染，并不环保；且反应时间较长也不经济。此外，专利DE2204361A1也提供了类似的方法，其缺陷与专利US3956347相似。

专利US4285937提供了一种将2-氯-6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮氧化为2-氯-6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸的方法，其使用到高碘酸进行氧化，后续处理过程较为复杂，需要经过萃取、洗涤、碱化、酸化，结晶等多个步骤，整体操作复杂，耗时较长，经济性差。且使用高碘酸作为氧化剂，而高碘酸为强酸，具有较强的腐蚀性；还使用到氯仿，而氯仿根据ICH指南，属于一类溶剂，对人体危害较大。专利US4261984采用类似的方法，虽然改用乙酸乙酯替代氯仿，仍需使用高碘酸，与专利US4285937有相似的缺陷。

发明内容

为了解决上述问题，本发明目的之一在于提供一种卤米松氧化物的合成方法，该方法简单、快捷，易于操作，有利于实现工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：

将式Ⅱ所示化合物溶于溶剂A中，加入氧化剂在20℃～50℃进行反应，得到含式I所示卤米松氧化物的溶液，其反应式如下：

所述式II化合物中R’为-H、或C2～C6的直链或支链酰基、或C3～C6的环烷基甲酰基中的一种，所述式I中R为-OH或-COOH中的一种。优选为所述R’为-H，R为-COOH或R’为-OC2H5,R为-OH。

进一步，所述溶剂A是有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种与水的混合物。优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种，再优选为甲醇。