[发明专利]一种盐酸氨溴索的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，该制备方法所述步骤为：1）（A）邻氨基二溴苯甲醛（Ⅰ），与(E)‑对氨基环己醇(Ⅱ)反应得到席夫碱；2）(E)‑4‑[(2‑氨基‑3,5‑二溴苯亚甲基)氨基]环己醇还原碳氮双键C=N得到氨溴索，3）成盐得到成品盐酸氨溴索（化合物1）。该路线简单，经过缩合、还原、成盐三步反应得到产品，醛和胺基反应生成席夫碱，反应收率相对较高；氨溴索的还原反应中，采用硼氢化钠氯化锌络合体系，催化效果更好，生产成本进一步降低。本发明路线工序简洁，安全环保风险较小，同时这条路线原料易得，设备要求简单，产生废水非常少，三废容易处理达标。

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市，是新一代黏痰溶解剂，可以改善排痰，并具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。在临床上可以调节黏液与黏浆分泌，活化纤毛摆动，易于稀释痰液，强化黏液向外运输，易于排出，它也可以促进肺表面活性物质合成，以维持肺泡张力，保证肺部功能指标；促进抗生素向组织渗透，以提高浓度，增强杀菌作用；抗氧化，减少炎性介质释放，以减轻炎症反应；与支气管解痉物质协同，以提高解痉药物的疗效。因此，该药在临床上可以广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。

1994年，勃林格殷格翰的氨溴索进入我国市场，商品名为“沐舒坦”。目前，氨溴索剂型较多，制剂厂商已有100余家，且剂型众多，是非常成熟的产品品类。氨溴索是临床上使用最为广泛的祛痰剂，不但在呼吸内科广泛应用，而且在妇产科、儿科中也已逐渐推广应用，在同类别中，属霸主地位，占据祛痰药市场的3/4。盐酸氨溴索自上市以来,其疗效显著,毒副作用小，可明显提高肺部功能指标,目前已是市场上作用最强和最安全有效的祛痰药,国内盐酸氨溴索市场发展迅速,该品已成为国内市场上销售量最大的祛痰类产品,其销售量远远高于其他同类产品。

现有的合成路线有以下缺点：（1）需要无水无氧操作，条件苛刻，不适合规模化应用；（2）整体路线过长、繁琐，降低了产物的总产率，提高了合成成本；（3）使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产；（4）反应条件苛刻，环境污染大，原料价格高。因此开发一种成本低、条件温和、绿色环保、原料利用率高且适用于工业化生产的盐酸氨溴索合成方法是本发明的目的之所在。

发明内容

本发明旨在提供一种成本低、条件温和、绿色环保、原料利用率高的盐酸氨溴索的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种盐酸氨溴索的制备方法，具体实施方案为：

本发明所述一种盐酸氨溴索的制备方法，该制备方法原料经缩合、还原、成盐三步反应制得盐酸氨溴索（化合物1），其中缩合反应中醛和胺基反应生成席夫碱，还原反应中采用硼氢化钠氯化锌络合体系。

本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法缩合反应步骤所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或多种组合；反应催化剂为甲酸、三乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种组合；反应温度为100-115℃；反应时间为4-8h。

本发明所述盐酸氨溴索的制备方法，该方法还原反应步骤所述反应原料：邻氨基二溴苯甲醛、邻氨基二溴苯甲酯、邻氨基二溴苯乙酯、邻氨基二溴苯甲酸中的一种或多种组合；反应溶剂 ：四氢呋喃、1, 4-二氧六环、N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1, 2-二氯乙烷中的一种或几种；还原体系的选择：硼氢化钠-氯化锌、硼氢化钠-碘、硼氢化钠-三氟乙酸、硼氢化钠-硫酸、硼氢化钠-卤化铝、氢化铝锂中的一种或多种组合；还原温度为 30~100℃；物料摩尔比：(I)：（硼氢化钠）=1:1~8。