[发明专利]一种高纯度孟鲁司特钠及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：

步骤A、制备2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐；

步骤B、将(2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯)与步骤A所述的双钠盐反应制备孟鲁司特钠粗盐，将所述粗盐经萃取除杂后与弱酸反应制备孟鲁司特游离酸；

步骤C、将步骤B所述的孟鲁司特游离酸与二环己胺反应，制备孟鲁司特二环己胺盐。

2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A包括：将2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸溶解于试剂a中，降温至低温后加入碱性溶液，并于低温条件下反应数小时，从而制备得到2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐。

3.如权利要求2所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述试剂a为四氢呋喃、甲苯、C3-C5的酮溶剂中的一种或多种，所述碱性溶液为氢氧化钠乙醇溶液或甲醇钠溶液，所述低温为-40～0℃，所述反应时间为0.5～10小时。

4.如权利要求1所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤B包括：将(2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯)加入到2-[1-(巯基甲基)环丙基]乙酸的双钠盐溶液中，于低温条件反应数小时，反应结束后加入水和二氯甲烷，搅拌并萃取，之后在水相加入试剂b，并用酒石酸处理后得到所述孟鲁司特游离酸，氮气保护备用。

5.如权利要求4所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述试剂b为乙酸乙酯或二氯甲烷，所述低温为-40～0℃，所述反应时间为1～20小时。

6.如权利要求1所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤C包括：在所述孟鲁司特游离酸中加入二环己胺，调节反应温度和时间进行反应得到孟鲁司特游离酸二环己胺粗盐，之后加入孟鲁司特二环己胺盐晶种，析晶、离心、干燥得到所述孟鲁司特二环己胺盐。

7.如权利要求6所述的孟鲁司特钠中间体的制备方法，其特征在于：所述反应温度是0～40℃，所述时间是10分钟至6小时。

8.一种孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于：选用权利要求1-7任一所述制备方法获得的高纯度孟鲁司特钠中间体，进行反酸处理，并与氢氧化钠反应形成粗盐，将所述粗盐进行浓缩结晶和离心干燥处理，从而制备得到高纯度孟鲁司特钠。

9.如权利要求8所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于：所述反酸处理是将孟鲁司特二环己胺盐用试剂c溶解，酸化、水洗、分液，得到中间体溶液；和/或所述浓缩结晶方法是在所述中间体溶液中加入氢氧化钠成钠盐，浓缩后加入到试剂d中进行结晶。

10.如权利要求9所述的孟鲁司特钠的制备方法，其特征在于：所述试剂c选用甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种；所述试剂d选用石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。