[发明专利]还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备及应用

说明书

本发明具体是一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，并以甘露糖和阿霉素为例研究其生物应用。合成步骤如下：（1）利用2‑羟乙基二硫化物（BHD）通过取代反应一步法合成交联剂（DBHD）；（2）利用合成的DBHD可以交联含有羟基的药物活性小分子或其他辅助药物，最终形成还原响应型凝胶（Drug‑NG）；（3）以阿霉素和甘露糖为例，构建了一种增强辅助型的药物，用于杀伤癌细胞。通过还原响应型的交联剂制备的凝胶能够在肿瘤微环境中高GSH浓度刺激下释放药物，具有高稳定性，高包封率以及高载药量等优点，同时制备方法简单，便于推广，在生物材料及药物递送领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及化学药物及生物应用领域，具体涉及一类氧化还原敏感的二硫键桥连的前药凝胶的制备并研究其生物应用。

背景技术

恶性肿瘤已经成为严重危害人类公共健康的主要问题之一，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿元，防控形势极为严峻。治疗癌症的治疗方式有多种，包括化疗、放疗、光疗以及免疫治疗等。目前在临床上，化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一，尤其是对于那些不能通过手术切除的肿瘤。常用的化疗药物大多数对正常细胞也存在着一定毒性，并且存在着溶解度低、稳定性差和药代动力学不佳等特点，而现有的药物递送策略有着细胞毒性大，递送效率低等缺点，因此开发一种具有良好的肿瘤靶向性和生物安全性的药物递送策略迫在眉睫。

例如，CN201810308609.3设计了一系列含有二硫键的不用长度的碳链相连的小分子前药，以紫杉醇和香茅醇为例，制备了小分子前药自组装纳米药物传递系统，实现了疏水性药物的高效包载，提高了其递送效率。在肿瘤细胞内高表达的ROS和GSH的作用下，二硫键断裂，释放出紫杉醇，显著提高药物的抗肿瘤作用和降低其毒副作用，进而抑制肿瘤的生长，为解决临床上药物递送低提供了一种简单可行的策略。

基于纳米技术构建的纳米给药系统可以提高药物在血液中的循环时间，避免药物的泄露，增强药物在病灶部位的富集，显著降低疏水性药物的毒副作用。与正常细胞相比，癌细胞中谷胱甘肽（GSH）浓度较高，浓度至少是正常细胞的4倍。基于此设计的药物递送系统吸引了人们的广泛关注。我们通过一种简单可行的方式，将含有羟基的药物通过凝胶的方式交联起来，到达肿瘤微环境中，在高表达的GSH的刺激下，释放出药物，进而抑制肿瘤的生长。因此，我们通过一种简单可行的方式合成了GSH响应型的交联剂DBHD，以解决药物载体在肿瘤细胞中响应性弱，释放药物慢等缺点，并以阿霉素和甘露糖为例研究了其生物安全应用。

与正常细胞相比，肿瘤细胞需要消耗大量的葡萄糖才能生长，因此限制肿瘤细胞使用的葡萄糖数量可以延缓肿瘤的生长。但正常细胞也需要葡萄糖才能够进行正常的生理活动，如何抑制肿瘤细胞的生长而不影响正常的细胞是个需要解决的问题。有研究人员发现，通过对小鼠使用甘露糖作为营养补充剂，甘露糖能够减缓肿瘤生长和增强化疗对多种癌症小鼠模型的疗效。阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种常用的化疗药物，它可以抑制RNA和DNA的合成，通过嵌入DNA而抑制核酸的形成进而达到抑瘤的效果，抗瘤谱较广，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，因此被广泛用于各种癌症的治疗。

发明内容

本发明所解决的技术问题提供一种GSH响应型交联剂的制备，并交联药物形成凝胶。探讨肿瘤细胞内氧化还原条件对凝胶的敏感性，并比较氧化还原条件对凝胶的释放、细胞毒性的影响，此方法合成的氧化还原敏感的凝胶有较高药物释放量及对癌细胞的高毒性，从而实现药物的有效递送及释放和抑制肿瘤增长进而达到抑制肿瘤的目的。

本发明的技术方案具体如下：

一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：