[发明专利]一种利用那屈肝素钙废料提取超低分子量肝素钠的方法

说明书

本发明公开了一种利用那屈肝素钙废料提取超低分子量肝素钠的方法，主要包括裂解、还原、1‑2次分级、结晶、纯化、精筛等步骤。那屈肝素钙属于低分子量肝素类药物中的其中之一，在生产那屈肝素钙的同时，收集那屈肝素钙的废料，并将废料进行再加工，生产出超低分子量肝素，可以提高初始原料普通肝素钠利用率,其初始原料普通肝素钠利用率可以达到90%以上，其抗Xa效价在32‑35IU/mg，重均分子量为1400‑1600道尔顿，从而达到节约资源、降低生产成本、保护生态环境的目的。

技术领域

本发明属于制药生产技术领域，涉及一种利用那屈肝素钙生产废料进行再加工生产超低分子量肝素的生产方法。

背景技术

超低分子量肝素钠在近几年的研究中发现具有神经保护、平喘等效果。效价范围在10-50IU/mg，分子量范围为1000-2000，超低分子量肝素钠的功效是普通肝素所不具备的。超低分子量肝素钠是一种正在研发、开发阶段的一种新药物，其治疗功效仍在研究开发中。

目前超低分子量肝素只要是使用普通肝素钠为原料(酶解法，过氧化氢法)进行直接生产，现有技术的问题现象是肝素钠原料利用率低，在生产过程中会损失部分肝素钠，从而使生产成本升高。本专利使用，普通肝素钠生产那屈肝素钙过程中的废料，收集那屈肝素钙的废料，并将废料进行再加工，生产出超低分子量肝素，从而提高了普通肝素钠的利用率，降低了生产成本，节约了资源。

该专利消耗掉了使用普通肝素钠生产那屈肝素钙过程中的废料，从而降低了废料进行环保处理或排放对生态环境的影响。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用那屈肝素钙生产废料进行再加工生产超低分子量肝素的生产方法，从而达到节约资源，降低生产成本的目的。

（1）裂解：以普通肝素钠为原料，使用纯化水进行溶解，调节pH至1.5～4.0，加入亚硝酸钠（肝素钠质量的2%--4%），搅拌反应0.5～1小时，期间维持pH在1.5～4.0之间，使用淀粉-KI试剂进行反应终点判断裂，当淀粉-KI试剂显阴性时，说明裂解反应结束，得到裂解药液；

（2）还原：将裂解药液的pH调节至中性，加入硼氢化钠（肝素钠质量的1%--3%），20℃～40℃温度下搅拌反应20～24小时；调节药液pH至2.5～3.0，搅拌2小时，得到还原药液；

（3）1次分级：加入还原药液体积的3倍量乙醇，加入乙醇搅拌均匀后，得到沉淀，将上清液与沉淀分离，并将分离后的上清液弃去；

（4）2次分级：用纯化水溶解沉淀，调节pH至5.0～6.0，加入氯化钠（肝素钠质量的30%--50%），加入药液体积的1倍量乙醇，加入乙醇搅拌均匀后，得到沉淀，将上清液与沉淀分离，并收集沉淀与上清液，收集的沉淀用于那屈肝素钙生产，收集的2次分级废料上清液用于超低分子量肝素生产；

（5）结晶：将收集的废料上清液加入0.5倍体积量乙醇，加入乙醇搅拌均匀后，得到沉淀，将上清液与沉淀分离，并收集沉淀；

（6）纯化：将收集的沉淀用纯化水溶解，调节pH至7.0～8.0，加入氯化钠（肝素钠质量的10%--20%）并溶解，加入药液2倍量的乙醇，加入乙醇搅拌均匀后，得到沉淀，将上清液与沉淀分离，并收集沉淀；

（7）精筛：将沉淀用纯化水溶解，使用1000D的超滤膜配合柱塞泵进行超滤，精确筛选大于1000D分子量的超低分子量肝素钠，并收集精筛药液；

（8）干燥：将精筛药液进行冷冻真空干燥，干燥后得到超低分子量肝素钠。

本发明进一步公开了利用那屈肝素钙废料提取超低分子量肝素钠方法在提高初始原料普通肝素钠利用率方面的应用。生产结果显示使用本发明生产的超低分子量肝素钠质量稳定，符合自控标准，符合《肝素类制品研究概述》文献内的分子量标准。