[发明专利]三叶因子3及三叶因子3表达促进剂在制备预防治疗肝损伤药物中的应用

说明书

本发明提供三叶因子3及三叶因子3表达促进剂在制备预防和/或治疗肝损伤药物中的应用。肝损伤包括非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等造成的肝损伤。本发明研究发现非酒精性脂肪性肝炎患者血清TFF3含量较健康成人降低，并与肝功能负相关，提示TFF3有保肝作用。进一步研究发现，TFF3可减轻肝细胞损伤、减轻炎症反应，并促进肝细胞增殖修复。过表达TFF3小鼠诱导的肝损伤程度较对照显著减轻。因此，可应用TFF3进行预防和治疗多种原因导致的肝损伤。

技术领域

本发明属于生物医学治疗领域，具体涉及三叶因子3(TFF3)基因在制备预防和治疗酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等造成的肝损伤的药物中的用途。

背景技术

肝脏是腹腔内最大的实质性器官，担负人体的重要生理功能。肝损伤为多种肝脏疾病的病变结果，其中代谢性、病毒性、酒精性、物理性、化学性、环境性等导致的肝损伤为目前严重的多发疾病。肝脏损害持续，可致细胞弥漫性变性和坏死、肝纤维化出现，肝脏肿胀、渗出和充血，如不及时治疗，可造成肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌等终末期肝脏病。我国每年有近28万人死于肝硬化、肝癌等肝脏相关的疾病，给社会带来极大负担。

研究发现，炎症因子和氧化应激是肝损伤中的重要机制。持续病毒感染和内毒素血症是单核/巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1β的强刺激剂，TNF-α除可诱导肝脏Schwartzman反应和免疫病理反应外，尚可直接介导肝细胞凋亡，IL-1β可增加肝细胞对TNF-α的敏感性，加重TNF-α介导的肝损害。肝损伤时细胞色素P450 2E1(Cytochrome P450 2E1,CYP2E1)增加促进氧自由基产生，可氧化细胞内脂质和蛋白，导致肝细胞结构与功能的破坏。丙二醛(Malondialdehyde,MDA)是脂质过氧化产物，其增高与脂质过氧化物清除剂减少有关，其中最主要的是超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)。SOD的功能不足导致自由基清除障碍，是细胞损伤的重要原因之一。

目前临床上针对各种肝病，除病因治疗，多同时进行减轻肝损伤的保肝降酶治疗，以改善其临床症状，减慢疾病进展。保肝药是指具有肝脏保护功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能、提高机体免疫力等功效的药物，其种类繁多，但常用的保肝药大致可以分为解毒类、促肝细胞再生类、促进能量代谢类、利胆类、中草药及其提取物等。随着医药科技的飞速发展，尽管治疗肝损伤的药物已经研究报道很多，但是一些研究表明，有些抗肝损伤的药物还会不可避免的产生生物毒性，对生命造成危险，况且靶向性给药也不强。研究开发具有良好治疗作用的肝损伤药物是非常迫切。

三叶因子3(trefoil factor family 3,TFF3)又名肠三叶因子(intestinaltrefoil factor，ITF)。TFF3是一种分泌型小分子多肽，生理条件下主要在胃肠道杯状细胞表达。TFF3在保持胃肠道黏膜完整性、促进胃肠道黏膜修复中起到重要的作用，具有黏膜保护、促进上皮修复、抑制炎症反应、调节细胞增殖、迁移和细胞凋亡等功能。

我们分析了非酒精性脂肪性肝炎临床患者与对照组血清TFF3的表达水平及与肝损伤的相关性，说明其保肝重要性。另外，通过体外和体内实验研究TFF3核酸或肽在非酒精性脂肪性肝炎、急性肝损伤动物模型中对肝脏炎症、凋亡、组织修复的作用及相关调控信号通路，以及促进TFF3表达的降脂颗粒、小檗碱、甘草酸在治疗肝损伤中的作用,以期发现新的肝损伤防治药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一类治疗肝损伤的新的药物，为肝损伤的治疗提供新的方案。

为解决上述技术问题，本发明提供三叶因子3在制备预防和/或治疗肝损伤药物中的应用。

具体的，所述肝损伤包括非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病等造成的肝损伤。

肝细胞过表达TFF3基因或直接应用TFF3小分子多肽可减轻肝细胞损伤和炎症反应，并促进肝细胞增殖修复。