[发明专利]阻断微生物感染、降低胆固醇、防治相关肿瘤的药物及其应用

说明书

本发明提供了一种阻断微生物感染、降低胆固醇、防治相关肿瘤的药物及其应用。本发明揭示了7‑脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)在I型干扰素IFN‑β表达、病原微生物感染或血清胆固醇调控方面发挥着重要的生物学作用，其可作为病原微生物感染以及血清胆固醇调控研究的靶点。

技术领域

本发明属于药物学领域，更具体地，本发明涉及本发明涉及阻断微生物感染、降低胆固醇、防治相关肿瘤的药物及其应用。

背景技术

病原微生物可以通过呼吸道、消化道、皮肤粘膜、眼及泌尿生殖器和胎盘传播。如果不能及时有效控制病原微生物尤其新发或重症病毒的感染，可能会引起死亡及遗留后遗症。人体的病毒性感染多数呈隐性感染，少数为显性感染。显性感染表现为急性感染，发病急、病程短，多在1～2周内自愈，少数表现为潜伏性感染(如乙型肝炎病毒感染等)。病毒感染与肿瘤的发生也有关，如原发性肝癌与乙肝病毒感染有关，子宫颈癌与HPV感染有关，乳腺癌患者伴有HPV感染等。如何阻断病毒感染、防止和治疗病毒感染相关肿瘤是国内外关注的问题。此外，近几年爆发的新发或重症病毒感染，尚缺乏特效药物或疫苗来抵御或治疗这类感染性疾病，例如禽流感病毒和寨卡病毒。寨卡病毒是一种由蚊子传播的黄病毒，被寨卡病毒感染后的常见征状包括发烧、疹子、关节疼痛、肌肉疼痛、头痛和结膜炎，病情通常较温和，征状可持续数日至一周。虽然感染寨卡病毒的非孕个体通常无症状，但是被诊断为急性寨卡病毒感染的孕妇中约29％导致各种胎儿畸形，包括小头畸形、自然流产和宫内生长受限并留下后遗症。自2014年巴西暴发寨卡病毒感染以来，由于其全球传播，已成为一个主要的公共卫生问题。

调节体内胆固醇含量可降低心血管等疾病的发病风险，研究显示降低细胞的胆固醇水平还有助于抵御病毒感染。并且，病毒繁殖需要胆固醇，降低胆固醇含量可限制病毒在体内的繁殖。目前有在临床使用或在临床前研发的降低胆固醇的药物主要针对胆固醇限速酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶即他汀类药物(statins)。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加，促进血清胆固醇的清除，但其实际疗效方面还有待验证。

因此，本领域还需要进一步开发防治病毒感染的物质，以更有效地应用于临床制药或必要时的环境中病毒的灭杀、消除，从而降低或避免病毒的感染。

发明内容

本发明的目的在于提供阻断微生物感染、降低胆固醇、防治相关肿瘤的药物及其应用。

在本发明的第一方面，提供7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)下调剂的用途，用于：制备预防、缓解或治疗病原微生物感染或抑制病原微生物复制的组合物；制备促进I型干扰素IFN-β表达的组合物；制备降低胆固醇或降脂或调控胆固醇代谢产物的组合物；和/或制备预防、缓解或治疗病原微生物感染相关肝病，或高胆固醇或高脂相关肝病的组合物。

在一个优选例中，所述的7-脱氢胆固醇还原酶下调剂包括：特异性抑制7-脱氢胆固醇还原酶的小分子化合物；特异性干扰7-脱氢胆固醇还原酶基因表达的干扰分子；特异性下调(包括敲除)7-脱氢胆固醇还原酶基因的基因编辑试剂；或特异性与7-脱氢胆固醇还原酶基因编码的蛋白结合的抗体或配体。

在另一优选例中，所述的7-脱氢胆固醇还原酶下调剂是特异性抑制7-脱氢胆固醇还原酶的小分子化合物，其包括：AY9944或除AY9944以外的DHCR7下调剂；较佳地包括：他莫昔芬(Tamoxifen)。

在另一优选例中，所述的7-脱氢胆固醇还原酶下调剂是靶向缺失7-脱氢胆固醇还原酶基因的干扰分子或基因编辑试剂；较佳地，所述干扰分子为以SEQ ID NO:3和SEQ IDNO:4所示序列的核酸制备的干扰分子；或所述基因编辑试剂为以SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2所示序列的核酸制备的基于Cas9的试剂。