[发明专利]索玛鲁肽氨基端甲醛化物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种索玛鲁肽注射剂中的降解物质索玛鲁肽氨基端甲醛化物及其制备方法，所述方法包括：以氨基载体树脂为原料，按照固相合成方式依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，再与侧链偶联，经高效液相色谱法进行纯化、冷冻干燥制得该化合物。本发明还制备、分离、纯化及表征了该索玛鲁肽氨基端甲醛化物，并对其生物学活性进行了充分研究。此外，本发明还涉及一种安全性高的药物组合物，所述药物组合物含有索玛鲁肽或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的相关物质，且其中索玛鲁肽氨基端甲醛化物的含量不高于0.1％。

技术领域

本发明属于多肽药物合成领域，具体涉及索玛鲁肽氨基端甲醛化物以及该多肽分子的 制备方法。

背景技术

糖尿病是一种以血液中高血糖为特征，因体内胰岛素不足所导致的一系列临床综合症， 与遗传基因有着非常密切的关联。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降， 以及血糖高、尿液中含有葡萄糖等。任何类型的糖尿病都会导致胰腺中的β细胞不能产生 足量的胰岛素以降低血糖的浓度，导致高血糖症的发生。Ⅱ型糖尿病患者占所有糖尿病患 者的90％左右，所以针对Ⅱ型糖尿病的药物对于糖尿病的治疗有着十分重要的意义。

针对Ⅱ型糖尿病的治疗药物种类很多。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂是近年 来研究的热点。GLP-1分子结合并激活GLP-1受体，GLP-1受体是天然GLP-1分子的作用靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能。

索玛鲁肽(Sermaglutide)是一款新的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与人 体的内源性GLP-1具有97％的序列同源性，不仅具有显著的降血糖疗效，还具有明显的减 肥功效(结构见下式Ⅰ)。索玛鲁肽(Sermaglutide)注射剂每周皮下注射一次，可使II型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。于此同时，索玛鲁肽还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。此外，索玛鲁肽还能够显著降低II型糖尿病患者重大心血管事件风险。

但是，由于索玛鲁肽药品治疗糖尿病所使用的剂量非常低(毫克剂量)，因此极微量的 相关杂质的存在将会大大降低这个糖尿病治疗药物的疗效。本专利技术人员通过研究找到 了一种索玛鲁肽注射剂中的降解物质，即索玛鲁肽氨基端甲醛化物；并且制备、分离、纯 化及表征了该索玛鲁肽氨基端甲醛化物，并对其生物学活性进行了充分研究。通过对该物 质的研究，能够严格控制索玛鲁肽注射剂中该物质的含量，从而提高药物的安全性和疗效。

发明内容

本发明目的在于提供一种索玛鲁肽注射剂中的降解物质，即索玛鲁肽氨基端甲醛化物。 所述物质具有如下式Ⅱ所示结构。

本发明的另一个目的在于提供一种制备索玛鲁肽氨基端甲醛化物的方法。所述方法包 括使用特定的(S)-(Boc)₂-组氨酸甲醛化物，其特征是在固相法合成索玛鲁肽主链时，将组氨 酸与甲醛反应所制备的(S)-(Boc)₂-组氨酸甲醛化物引入到索玛鲁肽分子中。

(S)-(Boc)₂-组氨酸甲醛化物具有式(Ⅲ)所示结构，化学名称为(S)-3，5-双(叔丁氧羰 基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸。

进一步，本发明提供一种制备索玛鲁肽氨基端甲醛化物的方法，其包括如下步骤：

(1)以Fmoc-Gly-Wang树脂或Fmoc-Gly-2-Chlorotrityl树脂为原料，加入氨基脱保护 试剂，脱除所述树脂上的Fmoc保护基；