[发明专利]低毒性的铱配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了三例低毒性的铱配合物及其合成方法和应用。本发明所述的铱配合物的合成方法为：取3‑甲基‑2‑苯基吡啶铱二聚体和8‑羟基喹啉衍生物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物。申请人的试验结果表明，这些配合物不仅对宫颈癌和卵巢癌细胞具有显著的生物活性(活性显著高于其配体和顺铂)，而且它们对人正常肝细胞毒性极低(IC₅₀＞80μM)，有望开发成抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及低毒性的铱配合物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤仍然是现今危害人类身体健康的主要疾病之一。随着顺铂cis-[PtCl₂(NH₃)₂]能够抑制膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴癌、睾丸癌以及白血病等许多种癌细胞的繁殖这一研究的发现，开拓了金属基抗肿瘤无机药物研究的新领域。虽然顺铂及其顺铂类似药物在治疗癌症上有很好的效果，但是顺铂类药物也存在如肾毒性、耐药性等对人体健康是不能疏忽的毒性，影响患者的身体健康的和正常医疗。因此，获得具有更低毒性的新型抗癌药物是十分必要的。

羟基喹啉被认为是一种特殊的结构，因为这些杂环广泛存在于天然和合成的生物活性分子中，其与不同的靶标相互作用，在多种疾病状态中诱导重要的功能变化。其中8-羟基喹啉被用作医药中间体，但已有的试验表明，很多8-羟基喹啉衍生物(如2-甲基-5,7-二溴-8-羟基喹啉、2-甲基-5,7-二氯-8-羟基喹啉等)对多种肿瘤细胞不具抗增殖活性(IC₅₀50uM)，而在构筑配合物时，本领域的研究人员公认通过使用具有生物活性的配体来参与构筑是实现合成多功能化合物的有效方法，如此建构目标产物能理想地使金属中心和配体之间产生协同效应。目前尚未见有以几乎没有活性的8-羟基喹啉衍生物和3-甲基-2-苯基吡啶铱二聚体构筑的铱配合物及其合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供三例对肿瘤细胞抑制活性显著但对正常肝细胞的毒性低的低毒性的铱配合物及其合成方法和应用。

本发明所述的铱配合物为具有下述式1-3所示结构的配合物及其药效学上可接受的盐：

本发明还提供上述式1-5所示结构的配合物合物的合成方法，具体为：取3-甲基-2-苯基吡啶铱二聚体和下述式(I)所示化合物置于有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，得到相应的目标配合物；

其中：

R₁表示氢原子或甲基，R₂表示卤原子，R₃表示氢原子或卤原子；

所述的有机溶剂为乙醇，或者是乙醇与选自水、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的组合。

本发明所述合成方法中，原料3-甲基-2-苯基吡啶铱二聚体可参考现有文献(Watts,R.J.；J.Am.Chem.SOC.,1 984,106,6647-6653.)进行制备，也可自行设计合成，在此不再详述。

本发明所述合成方法中，所述式(I)所示化合物和3-甲基-2-苯基吡啶铱二聚体的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，3-甲基-2-苯基铱二聚体的量可相对过量一些。

本发明所述合成方法中，原料式(I)所示化合物中，R₁优选为氢原子或甲基，R₂优选为氯原子或溴原子，R₃优选为氢原子、氯原子或溴原子。