[发明专利]一种阿莫西林杂质E的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿莫西林杂质E的制备方法。本发明的制备方法包括以下步骤：(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C₁₈柱为分离柱，采用多个混合溶液作为洗脱液对步骤(2)所得阿莫西林杂质E反应液进行依次洗脱，得到阿莫西林杂质E粗品；(4)第二次分离：稀释步骤(3)所得阿莫西林杂质E粗品，然后以C₁₈柱为分离柱，依次采用不同浓度的乙腈水溶液作为洗脱液对稀释后所得产物进行分离，干燥洗脱液后得到阿莫西林杂质E。本发明的制备方法简便且反应条件温和。

技术领域

本发明涉及一种阿莫西林杂质E的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)属于β-内酰胺类抗生素，是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。可用于溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。

阿莫西林杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内对阿莫西林仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种制备方法简便、反应条件温和的阿莫西林杂质E的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种阿莫西林杂质E的制备方法，其包括以下步骤：

(1)向阿莫西林中加入酸溶液，加热，进行反应；

(2)调节步骤(1)反应所得产物的酸碱度至其pH值为3～5，得到阿莫西林杂质E反应液；

(3)第一次分离：按照不同体积比例混合磷酸二氢钾水溶液和乙腈，得到多个混合溶液；以C₁₈柱为分离柱，采用多个混合溶液作为洗脱液对步骤(2) 所得阿莫西林杂质E反应液进行依次洗脱，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为阿莫西林杂质E粗品；

(4)第二次分离：稀释步骤(3)所得阿莫西林杂质E粗品，然后以C₁₈柱为分离柱，依次采用不同浓度的乙腈水溶液作为洗脱液对稀释后所得产物进行分离，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行干燥，得到阿莫西林杂质E。

本发明阿莫西林杂质E的化学结构式如下：

本发明阿莫西林杂质E的制备方法为阿莫西林在酸性下反应产生，经过分离纯化得到阿莫西林杂质E，为异构体混合物。本发明采用C₁₈柱进行了两次分离纯化，所得阿莫西林杂质E的纯度和收率均较高。

本发明制备方法的反应过程如下式所示：

本发明阿莫西林杂质E的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质E纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。