[发明专利]一种红霉素A-6,9亚胺醚杂质的制备方法

说明书

本发明公开一种红霉素A‑6,9亚胺醚杂质的制备方法，所述制备方法为：将红霉素A肟与对甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在‑5℃～0℃下反应1～3小时后，升温到25～30℃，再反应2～5小时，最后将反应产物经分离、纯化，得到红霉素A‑6,9亚胺醚杂质；本发明红霉素A‑6,9亚胺醚杂质的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的红霉素A‑6,9亚胺醚杂质纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为红霉素国家质量标准提升提供了技术基础。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种红霉素A-6,9亚胺醚杂质的制备方法。

背景技术

红霉素(Erythromycin)属于大环内酯类抗生素，是一种发酵类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也有一定的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。

红霉素杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。

国内仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种红霉素A-6,9亚胺醚杂质的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种红霉素A-6,9亚胺醚杂质的制备方法，所述制备方法为：将红霉素A肟与对甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在-5℃～0℃下反应1～3小时后，升温到25～30℃，再反应2～5小时，最后将反应产物经分离、纯化，得到红霉素A-6,9亚胺醚杂质；所述红霉素A-6,9亚胺醚杂质的化学结构式如下：

本发明红霉素A-6,9亚胺醚杂质的化学结构式为：C₃₇H₆₆N₂O₁₂，分子式为730，本发明制备方法的反应过程如下：

优选地，所述的红霉素A-6,9亚胺醚杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)将红霉素A肟溶于丙酮中，投入反应瓶中搅拌，缓慢倒入碳酸氢钠水溶液，将反应瓶内温度降至-5℃～0℃，然后滴加对甲基苯磺酰氯丙酮溶液，在-5℃～0℃反应1～3小时后，升温到室温再反应2～5小时，得到反应液；

(2)将反应液加水、搅拌、过滤，向滤液中搅拌滴加氢氧化钠水溶液至固体析出；然后减压蒸出丙酮后，用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层；再用饱和食盐水清洗后，将二氯甲烷层减压浓缩至干，得红霉素A-6,9亚胺醚杂质粗品；将粗品进行进一步分离，得到红霉素A-6,9亚胺醚杂质。

更优选地，所述步骤(1)中，相对每克红霉素A肟，丙酮的用量为5～10mL。

优选地，所述步骤(1)中，碳酸氢钠水溶液的质量分数为5～10％；且相对每克红霉素A肟，碳酸氢钠水溶液用量为5～10mL。