[发明专利]一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一类以下通式I表示的苯并咪唑二聚体，其制备方法及其用途。所述苯并咪唑二聚体具有干扰素基因刺激因子激动活性，因此，可被用作治疗肿瘤或感染性疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类苯并咪唑二聚体、其制备方法及用途。

背景技术

天然免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，其在抑制肿瘤生长以及自身免疫的发病过程中起着至关重要的作用。近年来，cGAS-STING-TBK1通路作为天然免疫调节引起了广泛关注，当DNA感受器环鸟腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)感测到病原体DNA后，诱导产生环鸟腺苷酸(cyclic GMP-AMP，cGAMP)引起干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)的活化，招募TANK结合激酶1(TANK-bindingkinase 1,TBK1)进而磷酸化并激活干扰素调节因子3(Interferon regulatory Factor 3，IRF3)，诱导I型干扰素和细胞因子的产生，并通过一系列的级联反应，激活适应性免疫系统，活化T细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。

STING激动剂不仅诱导I型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用，它还能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生，进而杀死肿瘤细胞。已有研究表明：在不同的小鼠肿瘤模型中(包括B16黑色素瘤模型、4T1乳腺癌和CT26结肠癌模型)，通过瘤内或静脉注射STING激动剂可阻止原发性肿瘤生长和远端病变。这些研究结果通过激活STING已然成为了抗肿瘤免疫治疗重要的策略。

迄今为止，STING小分子激动剂研究尚处于起步阶段，仅有四个化合物进入临床试验研究，其中Aduro公司研发的ADU-S100(II期)和默克公司研发的MK1454(I期)，二者均为环二核苷酸类似物且给药方式均为瘤内注射。该类药物存在分子量大、细胞膜通透性差、结构中包含负电的磷酸基团，其磷酸酯键极易被水解，PK性质极差等缺点，严重限制了该类化合物在临床的使用。其它两个化合物并未公开结构。2018年，GSK公司报道了首个可静脉注射给药的苯并咪唑类STING激动剂(Nature 2018,564,439-443.)，然而该类化合物仍然存在严重的代谢问题。

因此，需要进一步开发结构简单、合成方便、代谢稳定、安全性高的新型STING小分子激动剂，诱导I型干扰素IFN-β的产生。该类STING激动剂可广泛用于包括肿瘤、感染性疾病的治疗，或作为免疫组合物或疫苗佐剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类苯并咪唑二聚体，以其制备方法以及在药物制备中的用途，所述苯并咪唑二聚体具有SING激动活性，可有效用来治疗肿瘤或感染性疾病等。

一方面，本发明提供一类以下通式I表示的苯并咪唑二聚体：

在以上通式I中，

T₁、T₂各自独立地选自其中，Ra为H或C1-C3烷基，A为五元芳杂环，Rb为C1-C3烷基，X为H或卤素原子；

A₁、A₂各自独立地为选自的连接基团，并且，当A₁、A₂选自连接基团时，这些连接基团的左侧连接苯并咪唑，右侧连接T₁或T₂，条件是当A₁和A₂均为时，T₁和T₂不同时为未取代或被C1-C3烷基所取代的五元芳杂环；

R₁选自H、C1-C3烷氧基；R₂选自被氨基、羟基、卤素或4-6元杂环所取代的C1-C3烷氧基。