[发明专利]一种缓释递药系统

说明书

本发明涉及一种药物组合物，包含液体油，至少一种如下式I所示的化合物，至少一种药学上的活性成分。所述药物组合物可用于缓释制剂系统，使得药物在常温下呈现半固体或溶液形态，半固体制剂在给药部位可直接作为药物储库，而液体制剂在给药部位与体液接触后，发生相变形成药物储库，同时改善了用药安全性及耐受性。

技术领域

本发明属于缓释药物制剂领域，具体涉及一种缓释递药系统组合物及其制备方法。

背景技术

可注射用缓释制剂是目前药物制剂的研究热点之一，其旨在提供一种药物贮库，可用于皮下注射、肌内注射、肌肉注射、局部注射等给药方式。其中，局部注射是指在局部给药，如在脊椎腔、关节腔、伤口、眼内等部位注射，药物缓慢释放后可在局部发挥作用的给药方式。

可注射用缓释制剂具有多种优势，例如：该制剂可以直接注入期望给药部位缓慢释药，降低系统毒性，增加治疗效果；其次，该制剂还可以减少给药次数，提高患者顺应性；此外，该制剂还可显著降低治疗费用。但是，此类制剂同样存在一些缺点，例如：由于药物在较长时间内释放，且用药后通常不能撤回，因此需要具有良好的制剂稳定性。并且，需要关注缓释制剂是否会引起突释效应，或者在注射部位产生弥散、毒性等其他不利影响。

近年来，可注射用缓释技术的研究主要以聚合物和脂质为基质的缓释载体为主，聚合物主要为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚原酸酯(POE)等。脂质主要为脂质复合物和脂质体，目前已批准上市多种以聚合物和脂质为基质的长效制剂。例如，专利文献US200303156A1提供了一种缓释微球组合物及其制备方法，所述组合物包含聚合物PLGA、活性物质利培酮或9-羟基利培酮及其他赋形剂。2003年FDA批准了JanssenPharmaceuticals开发的一种以PLGA为缓释载体的利培酮长效微球，商品名为RISPERDAL该缓释微球可提供14天持续释放。Heron Therapeutics Inc在专利文献CN106535886A中公开了以聚原酸酯为缓释载体，含有酰胺类局麻药，烯醇类非甾体抗炎药和聚原酸酯的组合物及其制备方法。PACIRA开发了一种长效布比卡因多囊脂质体混悬注射液，商品名为用于治疗术后疼痛及神经阻滞，镇痛效果可持续24小时。该脂质体中主要含有二芥酰基卵磷脂(DEPC)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)两种合成磷脂，将布比卡因包裹在多囊脂质体中能起到缓释作用。但是，多囊脂质体制备工艺复杂，且对储藏条件要求高。Camurus开发了一种长效液晶递药体系，在专利文献CN104661648A中公开了一种贮库前体制剂，包括控释基质，至少一种含氧有机溶剂，至少12wt％的选自丁丙诺啡和其盐的至少一种活性剂。目前欧盟已批准了基于液晶体系的丁丙诺啡长效制剂，商品名为

已有研究将油缓释体系用于可注射用缓释制剂，但是，油缓释体系可能具有突释现象，存在安全性隐患，此外其释放较快，无法满足一些药物的释放需求。

油凝胶是一种热可逆的黏弹性半固体状物质，它由亲脂性液体(主要为液体油)与少量凝胶因子组成。凝胶因子主要包括饱和烃、生物蜡、高分子量的乙基纤维素、脂肪酸和脂肪醇、甾醇、脂肪酸甘油酯、山梨醇脂肪酸酯、丙氨酸衍生物等。这些凝胶因子具有对温度敏感的特性，高温时凝胶因子通常为溶胶状态，随着环境温度的降低，凝胶因子可以通过自组装或者结晶的方式捕集液体油形成三维网络结构，阻止亲脂性液体的流动，从而使整个体系凝胶固态化。与水凝胶相比，油凝胶具有独特的优势，如制备简单，可操作性强；可以包载不同类型的药物；随着油凝胶在体内降解可实现药物缓慢释放，延长释药周期。因此油凝胶作为一种新型的药物载体近年来逐渐被应用于缓释递药领域。

Vinay K等以芝麻油和山梨醇单硬脂酸酯为药物载体制备了含有甲硝哒唑的油凝胶(oleogel)体系，以用于局部给药。然而油凝胶也存在以下问题，首先油凝胶为半固体制剂，粘度较大，注射较为困难，不利于临床给药，其次大部分凝胶因子可能存在安全性问题，尚未看到用于注射途径的油凝胶制剂。

并且，目前使用的含有非水溶剂的制剂还容易在注射部位引发疼痛和刺激，使得此类制剂的应用受到限制。