[发明专利]一种化合物在制备清除异常蛋白聚集药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供一种化合物在制备清除异常蛋白聚集引起疾病药物中的应用，该化合物抗异常蛋白沉积效果更加显著，用量更少，具有治疗异常蛋白聚集引起的疾病的潜力，可在制备治疗异常蛋白聚集引起的疾病的药物中应用。

技术领域

本发明属于中药技术领域，提供一种化合物及其在制备清除异常蛋白聚集药物中的应用。

背景技术

当归在中医药中的使用历史悠久，第一次记录出现在公元前100年的神农本草经(Zhao,et al.，2003)。研究表明，当归对经期补血、增强免疫系统、缓解疼痛、润肠通便等有一定的作用(Zhao,et al.，2003)。从当归中分离鉴定出70多种化合物，如有机酸及其酯、酞、多糖、维生素、氨基酸等。其中，阿魏酸(FA)是当归中最重要的活性成分之一(Yi,etal.，2009)。FA具有明显的抗氧化活性(Picone,et al.，2013)、抗炎(Mori,et al.，2017)和神经保护作用(Kanski,et al.，2002)。FA降低了β-APP裂解酶1的活性，降低了β-C端APP片段的裂解，减轻了神经炎症，减轻了氧化应激，显著改善了APP/PS1 Mous转基因小鼠的认知能力(Mori,et al.，2013)。此外大量研究表明，FA有广泛的药理活性，主要表现在以下几个方面：具有良好的抗氧化活性，调节人体生理机能；抑制胶原和ADP诱导的血小板聚集，防止血栓的形成；抑制肝脏合成胆固醇的合成，降低血脂水平；抗菌消炎等，临床上已用于治疗脑血栓形成、冠心病、偏头痛、预防缺血性脑血管病、急性肾功能衰竭等。此外，FA还具有调节免疫、抗心律失常及镇静催眠等作用，现有技术表明FA由于其可促进清除自由基而广泛应用于医药、保健品和食品添加剂等各个方面。

研究显示，神经元的变性、死亡以及包涵体的形成与错误折叠蛋白形成的聚集物密切相关，这些异常蛋白聚集往往导致一系列疾病的产生。例如，“Aβ级联假说”认为患者大脑中异常聚集、沉积的Aβ蛋白通过自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等一系列级联反应，直接或者间接作用于神经元和神经胶质细胞，最终导致神经元功能异常或者死亡，引发认知损伤及记忆衰退，即Aβ异常聚集会导致一系列的疾病；此外，Htt氨基末端谷氨酰胺重复序列(poly glutamine，poly Q)过度延长，此种过度延长的ployQ 40蛋白在神经细胞内聚集、沉淀所导致的典型特征是不自主动作和进行性智能衰退。

近年来，神经退行性疾病在高龄人群中的发病率逐年增高，已经成为亟待解决的社会问题之一，虽然引起各个疾病的病因不同，各自有其选择性的病变部位，疾病基因定位也不同，但具有共同的病理特点，即异常蛋白聚集。本发明发现一种FA可以抑制异常蛋白聚集，延缓异常蛋白聚集引起的病理特征，即此FA具有潜在制备清除异常蛋白聚集药物来治疗由于异常蛋白聚集所导致的疾病的医药用途。

秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是一个非常有用的多功能药物筛选和药物作用机制的研究平台(Link,et al.，1995,2001)。它廉价、易培养；世代周期短、后代数目多，同时可获得大量背景一致的个体，保证实验重复性和采用大样本量进行实验，从而排除个体差异的影响；与高等生物在基因和分子通路方面高度保守(Kaletta andHengartner，2006)。它作为一个从细胞体外水平药物初筛到小鼠体内水平药物复筛的一个桥梁，越来越受到药学家的青睐。

本发明采用秀丽隐杆线虫病理模型对该化合物进行研究，药理研究发现，该化合物可以诱导自噬，加速清除体内异常蛋白的聚集。因此，本发明提供一种该化合物在制备治疗异常蛋白聚集引起的疾病药物中的应用。

参考文献

Zhao,K.J.；Dong,T.T.X.；Peng,F.T.；Zong,H.S.；Tsim,K.W.K.,MolecularGenetic and Chemical Assessment of Radix Angelica(Danggui)in China.Journal ofAgriculturalFood Chemistry 2003,51,2576-83.