[发明专利]针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂

说明书

本发明公开针对胰高血糖素样肽‑1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂，所述的三重激动剂在天然毒蜥外泌肽(Exendin‑4)氨基酸序列基础上，至少有一个位点存在氨基酸的替换，突变或者化学修饰，本发明的三重激动剂具有针对胰高血糖素样肽‑1受体(GLP1‑R)，胰高血糖素受体(GCGR)，以及抑胃肽受体(GIPR)的活性，这些活性已被证实是上述代谢综合征的治疗靶点，因此本发明所述的三重激动剂可应用于上述代谢综合征的预防或治疗药物的开发和临床治疗。

技术领域

本发明涉及生物领域，具体涉及对GLP1受体，GCG受体以及GIP受体都 具有活性的三重激动剂，及其相关用途。

背景技术

随着生活水平的提高，肥胖以及糖尿病已经成为非常普遍的代谢性疾病。肥 胖是糖尿病的主要诱因之一[1]，从肥胖到糖尿病的进展一般为：肥胖→糖耐量 低减→2型糖尿病→难以控制的高血糖→糖尿病并发症。因此对于糖尿病的治疗， 降血糖是一方面，降低体重也是必须要考虑的因素。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物是目前广泛使用的非胰岛素类降糖 药。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种多肽类激素。其通过葡萄糖依赖方式作用 于胰岛β细胞，促进胰岛素的生物合成和分泌，胰岛素的升高带来明显的降糖效 果；同时刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，抑 制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空[2]。

胰高血糖素(GCG)是由胰岛α细胞分泌的一种激素。与胰岛素相对抗， 起着增加血糖的作用。胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血 糖明显升高；同时可以激活脂肪酶，促进脂肪分解，又能加强脂肪酸氧化，使酮 体生成增多[3]。因此GCG虽然与降糖的目标相悖，但是却具有明显的降脂、降 低体重的作用。

而抑胃肽，或称葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)是由小肠粘膜的K细胞 所产生的一类激素，其可以抑制胃酸分泌；抑制胃蛋白酶原分泌；刺激胰岛素释 放；抑制胃的蠕动和排空；刺激小肠液的分泌；刺激胰高血糖素的分泌[4]。

这三类激素的受体都属于GPCR受体家族，具有类似的蛋白结构以及结合 机理，使得设计针对两个或者三个受体的多重激动剂成为可能。针对GLP1-R、 GCGR以及GIPR的三重激动剂，能够同时发挥三类激素的功能[5，6]。GLP-1 能够降低血糖，抑制食欲；GCG能够分解脂肪，降低体重，但是会升高血糖； GIP主要刺激胰岛素分泌，但是也具有刺激GCG分泌的活性。三者相互配合， 依血糖浓度形成一种反馈机制，既能控制血糖，又能分解脂肪，降低体重。对于 糖尿病、肥胖的治疗，三重激动剂比单纯的GLP-1类似物具有显著的优势。

参考文献：

1.Toplak,H.；Hoppichler,F.；Wascher,T.C.；Schindler,K.；Ludvik,B.,[Obesity and type 2 diabetes].Wien Klin Wochenschr 2016,128Suppl 2,S196-200.

2.Muller,T.D.；Finan,B.；Bloom,S.R.；D'Alessio,D.；Drucker,D.J.；Flatt,P.R.； Fritsche,A.；Gribble,F.；Grill,H.J.；Habener,J.F.；Holst,J.J.；Langhans,W.；Meier,J.J.； Nauck,M.A.；Perez-Tilve,D.；Pocai,A.；Reimann,F.；Sandoval,D.A.；Schwartz,T.W.； Seeley,R.J.；Stemmer,K.；Tang-Christensen,M.；Woods,S.C.；DiMarchi,R.D.；Tschop,M. H.,Glucagon-like peptide 1(GLP-1).Mol Metab 2019,30,72-130.