[发明专利]一种广谱抗肠道病毒的蛋白类药物及其应用

说明书

本发明涉及一种广谱抗肠道病毒的蛋白类药物及其应用，公开了经酸酐修饰过的蛋白质或包含经酸酐修饰过的蛋白质的组合物在体外抑制肠道病毒生长、预防或控制肠道病毒感染细胞的方法。本发明还公开了一种预防和治疗多种肠道病毒感染的生物制剂。所述的生物制剂为酸酐处理过的蛋白。具体的酸酐化蛋白为酸酐化的人血清白蛋白和牛β乳球蛋白。这些蛋白可以有效的抑制最近大规模爆发的肠道病毒68型、肠道病毒71型、柯萨奇病毒16型感染细胞。本发明抑制剂具有广谱抑制肠道病毒入侵细胞、防止病毒的扩散、稳定以及成本低等诸多优点。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种广谱抗肠道病毒的蛋白类抑制剂及其应用。

背景技术

肠道病毒(Enterovirus，EV)属于小核糖核酸科(Picornaviridae)，肠道病毒属。由超过100多种亚型的病毒组成。该病毒没有囊膜，可分为4个亚型(A、B、C、D)。肠道病毒呈世界性分布，可以引起人类广泛的疾病。引起的疾病包括从轻微的感冒、呼吸道疾病到严重的手足口病、心肌炎、胰腺炎、脑膜脑炎以及脊髓灰质炎等。2014年，肠道病毒68型(EV-D68)在美国大规模爆发，并呈现全球性扩散。近些年来，在亚太地区肠道病毒71型(EV-A71)和柯萨奇病毒16型(Coxsackievirus 16，CV-A16)每年都引起大规模的手足口病的爆发。

EV-D68在历史上很少引起人类大规模的感染。直到2014年，EV-D68在美国引起了1153例重症呼吸道和107例的急性无力脊髓炎病例，并导致了19人的死亡。随后，加拿大确诊了接近700例的EV-D68感染。欧洲报道了408例的EV-D68感染。中国和泰国共报道了25例的EV-D68感染。人们才开始重视到EV-D68的危害。EV-D68虽然属于肠道病毒，但其与鼻病毒相似，主要通过呼吸道传播。感染EV-D68会引起严重的下呼吸道症状以及神经并发症包括肌无力、急性弛缓性麻痹以及颅神经病变。

手足口病可由20多种肠道病毒引起，是我国的一种常见的儿童传染病。患儿主要表现手、足、臀等部位出现皮疹，口腔两侧出现疱疹。严重者可导致神经症状引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎、急性弛缓性麻痹。也可以引起呼吸系统症状导致神经源性水肿、出血等。近些年来，我国每年大约有200万人感染手足口病，该病每年发病人数及死亡人数在我国丙类传染病中已经连续数年位居首位。其中EV-A71和CV-A16是我国引起手足口病的主要两个病原。在手足口病的重症和死亡病例中，EV-A71的感染占据了绝大多数。

目前为止，只有我国批准了EV-A71的两种灭活疫苗，但该疫苗不能交叉保护CVA16、EV-D68等其它肠道的感染。国内外还没有批准的可用于治疗肠道病毒感染的药物。鉴于我国肠道病毒感染的严峻形势，急需开发可以有效治疗肠道病毒感染的药物。

发明内容

酸酐化蛋白是由本发明者之一，国际上知名艾滋病专家姜世勃教授科研团队首次发现经3-羟基-邻苯二甲酸酐(3-hydroxyphthalic anhydride,3HP)修饰的β-乳球蛋白(beta-lactoglobulin,β-LG)可以有效的阻止HIV病毒进入靶细胞。随后该科研团队发现酸酐化的蛋白对人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、呼吸道合胞体病毒以及埃博拉病毒都有抑制作用；但对中东呼吸综合征病毒和寨卡病毒没有显著的抑制作用。说明酸酐化的蛋白是一种广谱的病毒抑制剂，但并不是对所有的病毒都有抑制作用。经酸酐修饰的蛋白是否可以有效抑制肠道病毒的感染，对于开发酸酐化蛋白的药物潜力，探究其机制，以及对蛋白类抗病毒药物的研究具有非常重要的作用。此外，不同蛋白质种类的效果有待研究。

本发明人发现了经酸酐修饰过的血清白蛋白(HSA)和β乳球蛋白可以有效抑制肠道病毒生长，防止肠道病毒感染细胞的效果。本发明人还发现了经酸酐修饰过的血清白蛋白(HSA)与β乳球蛋白对不同病毒的效果不同。