[发明专利]一种达克替尼的制备方法

说明书

发明提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明以3‑氨基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料与4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰氯进行缩合反应，后产物经过硝化，还原，后与DMF‑DMA缩合，与3‑氯‑4‑氟苯氨环合反应制得达克替尼。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种达克替尼的制备方法。

背景技术

美国FDA批准上市的达克替尼是美国辉瑞公司研发的第二代EGFR基因突变肺癌靶向药物,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)第19号外显子缺失或21号外显子L858R，置换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。其化学名为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺，结构如下所示：

达克替尼

原研专利US2005250761A1中报道的达克替尼合成方法如下，

其合成路线步骤长，总收率低，因而不适合产业化的生产要求。

因此，需要开发一种步骤较短，操作简单安全，总收率高，更适合工业化生产的达克替尼制备方法。

发明内容

本发明目的是提供一种步骤较短，操作简单安全，总收率高，更适合工业化生产的达克替尼制备方法。

本发明第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，包括步骤：

(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；

(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应，得到式V化合物；

(iii)惰性溶剂中，在还原剂存在下，式V化合物发生还原反应，得到式VI化合物；

(iv)在惰性溶剂中，式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到式VII化合物；和

(v)在惰性溶剂中，式VII化合物与VIII化合物反应，得到式I化合物；

在另一优选例中，所述缚酸剂为有机碱或无机碱。

在另一优选例中，步骤(i)中，所述反应具有一个或多个下述特征：

1)所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳的，二氯甲烷；

2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；

3)所述缚酸剂选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合，较佳地，三乙胺；

4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3；较佳地，1:1.5-2.5；更佳地，1:1.6-2.0；

5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2；较佳地，1:1.0-1.8，更佳地，1:1.2-1.5。

在另一优选例中，步骤(i)中，所述惰性溶剂为无水溶剂或经干燥的溶剂。

在另一优选例中，步骤(ii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：