[发明专利]2-吡啶基噻唑衍生物及其应用

说明书

本发明开发了通式(I)所示的吡啶衍生物、其药学上可接受的盐、以及其作为黄嘌呤氧化酶(Xanthione Oxidase,XO)抑制剂的用途。该类化合物可应用于预防和/或治疗高尿酸症、痛风的药物。

技术领域

本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法，特别是，本发明涉及一种作为高尿酸症、痛风黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药和/或预防药有效的2-吡啶基噻唑衍生物。

背景技术

黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase,XO)是一种专一性不高，既能催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，进而生成尿酸，又能直接催化黄嘌呤生成尿酸的酶。

黄嘌呤氧化酶抑制剂(Xanthine oxidase inhibitors，XOI)通过抑制尿酸合成来降低血液中尿酸含量。因此，黄嘌呤氧化酶抑制剂对高尿酸血症和由其引起的各种疾病的治疗有效。如：持续高尿酸血症所导致的尿酸盐在组织、器官和关节处析出晶体，引起痛风性关节炎、痛风性结石等。研究表明，高尿酸血症不仅是痛风最重要的生化基础和诱发痛风最危险的因素，而且还与高血压、肾脏疾病、代谢综合征、高血脂症、糖尿病、胰岛素抵抗和心脑血管疾病等多种代谢紊乱综合征有关(Zhu Y,Pandya BJ,Choi HK.Comorbidites ofgout and hyperuricemia in the US general population:NHANES 2007-2008[J].Am JMed,2012,125(7):679-687.)

临床上的降尿酸药物，即：黄嘌呤氧化酶抑制剂以别嘌醇、非布司他为代表，研究显示，别嘌醇虽为高尿酸血症和痛风一线用药，但其可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征，非布司他疗效显著，但仍表现出一些明显的不良反应，如肝功能异常、腹泻、头痛、皮疹、心脏毒性等。作为药物靶标明确、作用机制清晰的首创药物，非布司他结构尚未被充分优化，所以针对该靶点、结构进行深入优化研究具有重大的临床意义和市场价值。

发明内容

发明所要解决的问题

本发明所要解决的目的在于提供一种新型的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而且，本发明的目的还在于提供具有优异的尿酸降低作用的化合物。另外，本发明的又一目的在于提供作为高尿酸症、痛风、黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药和/或预防药有效的化合物。

用于解决问题的技术手段

本发明的技术手段包括如下方案：

本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

其中，

R₁选自-OH、-NH₂、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷氧基；

R₂选自H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基；

R₃和R₄选自H、-NH₂、-CN、卤素、-C(O)NH₂、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C14的芳香基、5-6元环的杂环芳烃基、其中每个C1-C5烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、芳香基、5-6元环的杂环芳烃基可以选择性彼此独立地被任选的下列基团取代一次或者多次：卤素，-OH，-NH₂，-CONH₂，-COOH，-CN，-OCH₃，C3-C6杂环烷基，5-6元环的杂环芳烃基。

上述化合物或其药学上可接受的盐中，R₁选自-OH、-OCH₃、-OEt。

上述化合物或其药学上可接受的盐中，R₂选自H、甲基、乙基、三氟甲基。