[发明专利]一种布瓦西坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种B‑R所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：B‑P和L‑苯丙氨酸甲酯在溶剂成盐得到B‑Q，再酸化得到手性较纯的中间体B‑R。本发明制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，分离过程简单，收率高，拆分试剂价格便宜，大大降低了布瓦西坦生产成本。

技术领域

本发明涉及布瓦西坦及其中间体制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，由比利时优时比制药公司(UCB Pharma)研制，是抗癫药左乙拉西坦(levetiracetam) 吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。布瓦西坦也是大脑突触囊泡蛋白 2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和 2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药，商品名为属于第3代抗癫痫药物。

目前，现有的布瓦西坦的制备工艺几乎都不可避免的要用手性色谱柱分离其非对应异构体(S)-2-(S)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺。如原研专利WO 2005028435 就提到了在25±2℃温度下，采用手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，以色谱法分离得到的两个非对映异构体。WO 2007065634使用了另外一条路线，使用了价格昂贵的金属催化剂RuCl₃，且该制备方法同样不可避免的通过柱色谱分离得到布瓦西坦(收率26％，e.e.＝94％)和非对映异构体。它们结构如下式所示：

CN106748950A报道了一种制备中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸的方法。并提到了用R-苯乙胺/异丙醇体系拆分中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸后，再氨化得到高纯度布瓦西坦，但在实验人员重复实施例后发现，R-苯乙胺/异丙醇体系并无拆分纯化效果，专利重现性有待考察。

同时，CN106748950A同样也报道了一种能将高纯度(S)-2-3-丙基吡咯烷-1- 基丁酸进一步氨化转化为布瓦西坦的方法。

鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此迫切的需要提供一种更简单且能重复的工业化生产的制备高纯度布瓦西坦的方法。

发明内容

本发明人发现了一种经济高效的拆分方法，即用L-苯丙氨酸甲酯作为拆分剂，可以廉价并特定得到高纯度2S，4R构型的布瓦西坦中间体，解决了布瓦西坦药物中异构体极难纯化的问题。

本发明提供了一种B-R所示的布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：

a.将B-P所示化合物与L-苯丙氨酸甲酯溶于溶剂中，升温溶清，降温析晶，过滤得到固体B-Q所示化合物；

b.将B-Q所示的化合物加酸转化为B-R所示的化合物；

所述的步骤a的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈或它们的混合物，优选为乙腈；

所述的溶剂与底物B-P所示化合物的体积质量比为1～30:1，优选体积质量比为1～10：1，更优选体积质量比为1～3:1；

所述步骤a的拆分温度为1℃～100℃，优选为50℃～75℃。

所述的B-P所示化合物与L-苯丙氨酸甲酯的摩尔比为1：0.5～1.5，优选为 1:1；

步骤b是常规的游离过程，在本领域为常识，因此不做进一步说明。

本发明还提供一种布瓦西坦的制备方法，将按上述制备方法得到的B-R氨化为布瓦西坦。