[发明专利]MYH9及CTLA4基因多态性位点在指导肾病综合征患儿使用他克莫司中的应用有效
申请号: | 201911349259.6 | 申请日: | 2019-12-24 |
公开(公告)号: | CN110904219B | 公开(公告)日: | 2023-04-18 |
发明(设计)人: | 莫小兰;李嘉丽;黄民;陈秀娟;梁会营;陈怡禄;李颖杰 | 申请(专利权)人: | 广州市妇女儿童医疗中心 |
主分类号: | C12Q1/6883 | 分类号: | C12Q1/6883;C12N15/11 |
代理公司: | 华进联合专利商标代理有限公司 44224 | 代理人: | 林晓欣 |
地址: | 510000 *** | 国省代码: | 广东;44 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | myh9 ctla4 基因 多态性 指导 肾病综合征 使用 克莫司 中的 应用 | ||
本发明涉及生物医学领域,具体而言,涉及MYH9及CTLA4基因多态性位点在指导肾病综合征患儿使用他克莫司中的应用。所述MYH9基因多态性位点为rs2239781,所述CTLA4基因多态性位点为rs4553808。MYH9rs2239781和CTLA4rs4553808位点与肾病综合征患儿的他克莫司药动学密切相关,且其检测属于外周血指标,可方便获取,方便将来推广使用。
技术领域
本发明涉及生物医学领域,具体而言,涉及MYH9及CTLA4基因多态性位点在指导肾病综合征患儿使用他克莫司中的应用。
背景技术
他克莫司(FK506)是治疗儿童难治性肾病综合征的一线治疗药物。但是该药治疗窗窄(血药谷浓度需要控制在5~10ng/mL)、药动学个体差异大(口服生物利用度约为3%~77%,儿童半衰期约为8h~16.8h),给药剂量难以把握,一直是困扰FK506临床用药的关键问题。临床医生往往需要进行1~3个月的“试错型”摸索,才能使患儿的FK506谷浓度达到合适的治疗范围内,患儿的疗效才能得到保障。而在如此长的时间内,患儿可能延误治疗导致肾脏的进一步损害,甚至可能出现重症感染、肾衰等严重并发症,并蒙受经济、身体、精神损失。因此,找出影响FK506药动学个体差异大的真正原因,挖掘能够准确预测FK506稳态血药浓度的生物标志物,建立FK506的前瞻性浓度预测模型,做到患者给药前就明确合适的初始剂量,是实现FK506个体化给药急需解决的关键问题。
药物药动学个体差异产生的重要原因是编码相关药物代谢酶、转运体、药物靶点及相关表达调控因子的基因出现多态性所致。目前,国内外有关FK506个体化用药研究主要集中在器官、血液移植人群的药物代谢酶(CYP3A)、转运体(MDR1编码的P-gp)的基因多态性上。而对肾病综合征人群的研究很少,仅仅涉及到FK506的代谢酶编码基因CYP3A5*3、转运体编码基因MDR1 C3435T、MDR1 1236CT、MDR12677 GT/A等几个SNPs。而目前文献一致公认、且也获得器官移植指南推荐的仅是CYP3A5*3会显著影响FK506的血药浓度,其他SNPs对FK506的药动学的影响仍存在争议。而通过上述有限的几个SNPs并不能充分解释FK506的药动学个体差异。另外,肾病综合征是肾小球滤过膜通透性增加,血液中蛋白从尿中丢失从而导致血浆白蛋白降低、尿蛋白升高的综合征。而FK506是蛋白结合率约为99%的药物。因此,FK506在肾综人群中的药动学行为势必与健康人群、器官移植人群不同,FK506可能与血浆蛋白结合从损伤的肾小球滤过膜漏到尿液中,从而显著的改变了自身的药动学过程。那么肾小球滤过膜上相关蛋白的编码基因多态性是否会影响FK506的药动学呢?目前有文献报道了肾脏足细胞NPHS2 R229Q多态性可能影响FK506的血药浓度。而尚未见肾小球其他足细胞相关蛋白编码基因多态性影响FK506的药动学的研究报道,也未见报道FK506代谢酶、转运体、靶蛋白的相关转录调控因子、炎症细胞因子的编码基因多态性对肾综患儿的FK506浓度的影响。因此,有必要挖掘上述SNPs对FK506血药浓度的影响,充分明确FK506药动学个体差异大的原因。
找到可能影响FK506血药浓度的生物标志物后,建立浓度预测模型,才能给医生、药师提供一种可靠、方便的用药决策支持。目前,国内外相关研究大多仍采用传统分析方法如多重线性回归建立浓度模型,但传统方法对于多维度复杂变量模型的拟合欠佳、模型泛化性差等。仅有的群体药动学模型纳入的影响因素太少,仅仅纳入了年龄、体重及一个药动学位点(CYP3A5*3),不足以解释实际临床浓度的个体差异。已有研究只用了传统的统计方法逻辑回归法来分析建模,而该方法不适用于一些复杂、多维、有相互作用的变量的建模,因而得到的模型拟合性能较差,存在欠拟合或过拟合的现象。此外群体药动学必须采集多个时间点的血标本,才能建立性能较佳的模型。这些临床结果或模型泛化性能差,难以推广。
故而通过现有技术难以分析得到哪些基因多态性位点是主要影响FK506药物给药剂量的位点,进而无法给出准确的用药指导建议。
发明内容
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