[发明专利]用端粒酶抑制剂治疗细胞增殖性病症的诊断标志物

说明书

本发明涉及用端粒酶抑制剂治疗细胞增殖性病症的诊断标志物。本文中提供用于鉴定会受益于端粒酶抑制剂化合物治疗的诊断有细胞增殖性病症的个体的方法。本文中还提供用端粒酶抑制剂化合物治疗这些个体的方法。该方法包括鉴定会受益于所述治疗的个体，其基于来自所述个体的癌细胞中端粒的平均相对长度。

本申请是申请日为2013年11月27日、中国申请号为201380070816.5、发明名称为“用端粒酶抑制剂治疗细胞增殖性病症的诊断标志物”的发明申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2012年11月30日提交的美国临时专利申请No.61/732,263、2013年3月13日提交的美国临时专利申请No.61/780,851、2013年3月13日提交的美国专利申请No.13/802,035、2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/798,478和2013年4月5日提交的美国临时专利申请No.61/809,228的优先权，通过提及将它们的公开内容完整收入本文。

发明领域

本发明涉及用于鉴定会受益于端粒酶抑制剂化合物治疗的具有或怀疑具有癌症的个体的方法及用于治疗这些个体的方法。

发明背景

癌症是全世界死亡的一种主要原因。尽管化学疗法领域有重大进展，但是许多最流行形式的癌症仍然抵抗化学治疗性干预。

端粒是存在于真核生物体的线性染色体末端处的重复核酸序列。端粒序列与端粒结合蛋白一起对染色体赋予稳定性。一般地，端粒由短串联重复构成，重复序列单元由对于生物体而言特定的酶端粒酶规定。端粒重复序列对于多种生物体是已知的。人端粒重复序列单元是(TTAGGG)_n。在双链重复序列外，一些端粒的3’端含有单链区，其对于人而言位于富含G的链上。

端粒酶是一种合成端粒DNA的核糖蛋白(riboprotein)。在缺乏端粒酶的情况中，端粒由于DNA聚合酶不能复制线性双链体DNA的末端而逐渐缩短。端粒的逐渐缩短最终导致细胞周期停滞或细胞死亡。在人中，由于出生前正常体细胞中的端粒酶阻抑、出生时和贯穿整个一生的初始端粒长度、和祖细胞或干细胞中端粒酶受紧密调节的表达，可发生细胞中的端粒长度依赖性死亡。人出生时具有“全长”端粒。由于端粒酶在体细胞组织中是下调的，这导致端粒DNA随细胞年龄和实足年龄而损失。如此，端粒起有丝分裂钟的作用，对正常人细胞赋予有限的分裂能力。短端粒修复干细胞增殖的能力。例如，表皮干细胞中的短端粒修复皮肤和毛发生长。

癌细胞一般经历重复轮次的细胞分裂，并且具有稳定但比正常细胞短的端粒。端粒酶活化对于大多数癌细胞无限复制是必需的，并且它实现肿瘤生长和转移(Kim et al.,Science 266:2011-2015；Shay JW and Wright WE.,Carcinogenesis 26:867-74(2005))。因而，认为抑制端粒酶是一种用于极其多种实体瘤类型和血液学恶性的有希望的治疗策略(Harley CB,Nature Rev.Cancer,8:167-179(2008))。

不幸地，许多癌症患者没有获得来自细胞毒剂或靶向疗法(诸如端粒酶抑制剂)的益处，但是仍然暴露于其毒性效应。出于这些原因，迫切需要用于鉴定会有利地响应这些治疗剂治疗的癌症患者的新颖方法。

贯穿本说明书，提及多篇专利、专利申请和其它类型的出版物(例如期刊文章)。在此通过提及完整收录本文中引用的所有专利、专利申请、和出版物的公开内容用于所有目的。

发明概述

本文中提供的发明公开了用于鉴定会受益于用端粒酶抑制剂疗法治疗的个体的方法和用于治疗该个体的方法，等等。