[发明专利]一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。本发明提供的地骨皮乙素衍生物化合物，其结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示，其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地为‑OH、‑OCH₃、‑CH₃、‑NH₂中的任意一种，R₅、R₆、R₇各自独立地为H、‑CH₃、‑CH₂NH₂、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CH₂CH₂NH₂中的任意一种，m为自然数。本发明合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，并首次以该系列化合物作为PD‑1/PD‑L1轴抑制剂，通过抑制PD‑1/PD‑L1的结合，实现抗肿瘤的作用，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。

技术领域

本发明涉及一种地骨皮乙素衍生物化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。

背景技术

地骨皮为我国传统中药，其含有生物碱、有机酸及其酯类、蒽醌及其他多种化学成分，具有凉血除蒸、清肺降火的功效，现代研究表明地骨皮具有降血压、降血脂、降血糖、抑菌抗炎、免疫调节、解热镇痛等药理活性，被广泛用于临床。地骨皮乙素(Kukoamine B)为地骨皮中的生物碱类化合物。

恶性肿瘤是我国居民的第一大死亡原因，尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗等治疗手段对于延长肿瘤病人生活期、提高肿瘤病人生活质量做出了重要贡献，但是这些治疗方法的应答率低并伴随着显著的副作用，治疗效果仍存在很大的提高空间。在肿瘤病灶微环境中，肿瘤等细胞表面的PD-L1能通过与免疫细胞表面的PD-1结合，使得免疫细胞失活，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视。PD-1/PD-L1轴抑制剂可通过阻断PD-1通路，重新激活免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。近期，PD-1/PD-L1轴抑制剂在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及一些高突变的恶性肿瘤的治疗中取得了喜人效果，一些已转移的肿瘤病人甚至达到了临床治愈的状态。目前，五种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗已完成三期临床并通过美国FDA认证，另外还有二十余种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗正在临床研究中。与单抗相比，小分子PD-L1抑制剂具有在肿瘤内穿透能力强、免疫原性弱、价格低、可以口服等优点，现在还没有PD-L1小分子抑制剂能被用于临床实验，也没有中药PD-L1小分子抑制剂的报道。

本申请发明人在地骨皮乙素化合物的结构式基础上，合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，目前尚未见地骨皮乙素衍生物化合物用于制备抗肿瘤药物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地骨皮乙素衍生物化合物，本申请发明人在地骨皮乙素化合物的结构式基础上，合成制备了系列地骨皮乙素衍生物化合物，该系列化合物通过抑制PD-1/PD-L1的结合，实现抗肿瘤的作用。

本发明的另一目的在于提供地骨皮乙素衍生物化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的再一目的在于提供所述地骨皮乙素衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。

本发明的再一目的在于提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其有效成分包括本发明所述地骨皮乙素衍生物化合物。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种地骨皮乙素衍生物化合物，所述地骨皮乙素衍生物化合物的结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：