[发明专利]2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物及制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明公开了一类2‑取代‑4‑芳氨基吡唑并三嗪衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构通式为：式中R¹为二乙氨基乙基、2‑哌嗪基乙基、2‑(4‑甲基哌嗪基)乙基、2‑吗啉基乙基、3‑吗啉基丙基、3‑(4‑甲基哌嗪基)丙基中任意一种；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基、甲氧基、硝基、氨基或丙烯酰氨基，n为1～3的整数。本发明公开的2‑取代‑4‑芳氨基吡唑并三嗪衍生物对人皮肤鳞状癌A431细胞、人结肠癌SW480细胞、人非小细胞肺癌A549细胞和人肺癌NCI‑H1975细胞的增殖均具有明显的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

癌症是危害人类健康的第一杀手，据统计我国每天约1万人确诊为癌症，平均每分钟就有7个。其中肺癌被认为是我国癌症发病率、死亡率的第一名，依据组织学特征，肺癌患者中约80％～85％被归类为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。对于癌症的传统治疗手段包括：放射治疗、手术治疗、化学治疗。这些治疗手段在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏人体正常组织细胞的生长，同时带来许多毒副作用，降低癌症患者的生活质量。随着人们对癌症患病机理的了解，“靶向治疗”已经成为研究的热点，在众多的分子靶标中，蛋白酪氨酸激酶是目前效果明显且前景广阔的靶标之一。

发现包括NSCLC在内的多种肿瘤中表皮生长因子受体(EGFR)过度表达和异常活化。还发现EGFR的一些突变能造成这些受体不依赖于配体的结合而处于持续活化状态，进而使细胞过度生长，导致癌症的发生与发展。大量研究表明抑制EGFR酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)的活性可实现NSCLC的靶向治疗，目前，一系列EGFR-TK的抑制剂(EGFR-TKIs)已被发现并应用于NSCLC的临床靶向治疗。

目前已经上市的且活性较好的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括拉帕替尼(Lapatinib)、吉非替尼(Gefitinib)还有奥斯替尼(Osimertinib)。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后出现了不同程度的耐药性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

解决上述技术问题所采用2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物的结构式如下所示：

式中R¹为二乙氨基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基中任意一种；R为连在苯环上任一位置的氟、氯、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基、甲氧基、硝基、氨基或丙烯酰氨基，n为1～3的整数。

上述的2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物优选结构通式如下所示：

式中R¹为二乙氨基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基中任意一种；R²为氟、氯、硝基中任意一种，R³为氟、氯、卤代苄氧基、吡啶基甲氧基、三氟甲基苯氧基中任意一种，R⁴为氢或甲氧基。

上述的2-取代-4-芳氨基吡唑并三嗪衍生物进一步优选下述化合物1～18中的任意一种：

化合物1：2-(2-(二乙氨基)乙硫基)-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪