[发明专利]一种稠合三环衍生物制备方法及中间体

说明书

本发明提供了一种稠合三环衍生物的制备方法以及中间体。所述稠合三环衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单，适宜大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。

开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。

PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，它们具有良好的生物活性，同时也公开了制备该衍生物的中间体式(I)化合物及其制备方法，

发明内容

本发明的目的在于提供用于制备稠合三环衍生物的方法。

本发明的另一目的在于提供用于制备稠合三环衍生物的中间体的方法。

本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于通过式(2-6)化合物为原料制备得到，

X选自Br、Cl、I。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(2-6)化合物为原料，在碱性条件下反应制备式(I)化合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(2-6)化合物为原料，在碱性条件下反应制备式(I)化合物；反应使用的碱选自有机碱或无机碱；优选KOH、NaOH、LiOH、叔丁醇钾、四氢吡咯、DBU、四甲基胍、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钠。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(2-6)化合物为原料，在碱性条件下反应制备式(I)化合物；反应使用的溶剂选自DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯、二氧六环中的任一种或任几种任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(2-6)化合物为原料，在碱性条件下反应制备式(I)化合物；反应温度选自0℃至回流，优选0-30℃。