[发明专利]一种具有肿瘤靶向性的水溶性七甲川菁类近红外染料及其应用

说明书

本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的水溶性七甲川菁类近红外染料及其应用。结构式I的近红外这种染料随血红蛋白广泛分布于全身组织后，其在正常组织中代谢较肿瘤组织快，因此能够大量滞留于肿瘤组织，从而起到活体诊断的功能。因此，本发明所述的近红外荧光染料可在制备肿瘤诊断试剂中应用。

技术领域

本发明属于非特异性分子靶向诊断试剂技术领域，涉及一种具有肿瘤靶向性的水溶性七甲川菁类近红外染料及其应用。

背景技术

随着居民平均寿命的延长，生活环境、饮食习惯的改变，恶性肿瘤已经成为全球最为常见的高死亡率疾病之一。近年来，中国恶性肿瘤的发病率与死亡率也呈逐年上升的趋势。在目前的临床治疗中，手术是治疗早期肿瘤较为有效的方法。将未转移的肿瘤直接切除，可以为患者赢得更多生存的机会。

目前，临床医生常通过术前医学成像技术确定肿瘤的大小，位置及周围环境。常用的术前成像方法包括超声US，CT，MRI等，通过这些方法，医生已经可以得到清晰的图像。然而，术中组织的牵拉，实质肿瘤的切除等常常会引起组织移位。这时，术前常规成像无法提供术中实时影像资料，导航偏差无法及时修正。相较于术前影像学检查，活体荧光成像技术具有及时性，高分辨率，高特异性等优势，为精准手术导航提供了更好的应用前景。

在活体荧光成像技术中，近红外探针起着关键作用。因为近红外波段的光波避开了体内水，血红蛋白等组织的最佳吸收波长，所以它具有较好的生物组织穿透能力，且对生物组织没有损伤。吲哚菁绿(ICG)是一种常用的近红外荧光染料。它具有摩尔消光系数高，荧光量子产率高等优点，更重要的是其对于肿瘤组织具有非特异性的被动靶向。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)以批准其作为红外造影剂用于临床。然而，ICG较差的水溶性，在水溶液中的不稳定及其在血浆中的快速清除率从一定程度上限制了其应用。

为了克服ICG自身存在的缺点，我们对其母核及取代基进行了修饰改造，在ZL201710290191.3中提出一个新型结构ICG-03。ICG-03较之ICG具有更高的稳定性和靶向性，但是其在低剂量给药时成像效果仍有待提高。

发明内容

本发明公开了能有效靶向肿瘤组织的近红外染料。

本发明的另一目的是提供该近红外染料的应用。

本发明的目的在于提供一种含有式I的化合物作为有效成分的光学影像诊断试剂。

本发明合成一种式I化合物

结构式I的近红外这种染料随血红蛋白广泛分布于全身组织后，其在正常组织中代谢较肿瘤组织快，因此能够大量滞留于肿瘤组织，从而起到活体诊断的功能。

该染料为吲哚菁绿的衍生物，因此，本发明的结构式I的近红外染料其生物相容性与体内安全性较其他近红外探针相比有明显优势。

本发明的结构式I的化合物以下简称NIR-04，它的最大吸收峰约在779nm，对应的最大荧光发射峰约为800nm。其紫外吸收光谱见图1A，荧光光谱见图1B。

NIR-04不溶于乙醚等非极性溶剂，可溶于水，甲醇，乙腈等极性溶剂中。由于具有肿瘤靶向的NIR-04在700-900nm之间有强的近红外荧光发射，此波段近红外光能穿透深层组织，因此NIR-04本身可充当活体组织成像的探针。这充分表明NIR-04在活体组织成像以及在位活体检测等研究领域有潜在的广泛的应用前景。

一种近红外荧光分子探针，包含所述的近红外荧光染料NIR-04。

本发明所述的近红外荧光染料在制备肿瘤诊断试剂中的应用。

本发明所述的近红外荧光染料优选在制备肿瘤精准诊断试剂中的应用，进一步优选在制备肿瘤活体荧光成像诊断试剂中的应用。

所述的肿瘤包括但不限于肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、脑胶质瘤。