[发明专利]一种更昔洛韦的制备方法

说明书

本发明提供了一种更昔洛韦的制备方法，包括：步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。该方法以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率达到35％～40％；制备出的原料药产品质量大幅提升，杂质C及杂质F(鸟嘌呤)均在控制在0.05％以下，总杂0.06％～0.10％，产品纯度大于99.9％。

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种更昔洛韦的制备方法。

背景技术

更昔洛韦为第2代核苷类抗病毒药，临床主要用于巨细胞病毒感染治疗和预防，适应症是严重免疫功能低下所致的巨细胞病毒性视网膜炎、艾滋病、器管移植、恶性肿瘤等，以及肺炎、胃肠炎、肝脏和中枢神经系统CMV感染者，它与传统的抗病毒药物相比具有药效好、副作用小等优点。

关于更昔洛韦的制备方法，美国原研Syntex公司是以1，3-二苄氧基-2-丙氧基醋酸酯，再与双乙酰鸟嘌呤进行缩合，分离异构体，钯炭催化氢解脱苄基得到更昔洛韦。存在缺点：以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率仅为6.8％～26.8％；成品更昔洛韦质量较低，EP杂质F(鸟嘌呤)仅能控制在0.5％左右，主纯度仅能达到99.0％左右。因此，综上所述，现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要还存在三乙酰更昔洛韦产品收率和质量低的问题。所以，提高产品收率和控制产品纯度是工业化生产中的难点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种更昔洛韦的制备方法，采用甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为主原料进行合成制备，以双乙酰鸟嘌呤计算，总收率达到35％～40％；制备出的原料药产品质量大幅提升，杂质C及杂质F(鸟嘌呤)均在控制在0.05％以下，总杂0.06％～0.10％，产品纯度大于99.9％。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种更昔洛韦的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1、以甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤为原料，用二氧六环作溶剂，在三氟乙酸的作用下进行缩合反应，经过后处理得到三乙酰更昔洛韦；

步骤2、将步骤1所得的三乙酰更昔洛韦水解，得到更昔洛韦粗品；

步骤3、将步骤2所得的更昔洛韦粗品经精制得到更昔洛韦成品。

优选地，所述步骤1中所述甘油缩醛酯和双乙酰鸟嘌呤的质量比为2.0～2.5：1。所述所述双乙酰鸟嘌呤质量与三氟乙酸的体积比为10～15：1，所述双乙酰鸟嘌呤与二氧六环的质量体积比为1：3～5；所述质量体积比的单位为g/ml。所述步骤1缩合反应的温度为80～85℃，反应时间45～50小时。

优选地，所述步骤1中后处理步骤包括：缩合反应结束后，冷却、过滤，将所得滤饼一用二氧六环洗涤并加至甲醇中，加热，搅拌使其溶解，过滤得到滤液一，所述滤液一经冷却后析晶经过滤得到滤液二以及滤饼二-三乙酰更昔洛韦粗品I，所述滤液二经减压浓缩至干，剩余物加至甲醇∶乙酸乙酯＝1：4的混合溶剂冷却结晶得三乙酰更昔洛韦粗品II；所述三乙酰更昔洛韦粗品I和三乙酰更昔洛韦粗品II合并后经无水乙醇重结晶得三乙酰更昔洛韦纯品。

优选地，所述步骤2中所述三乙酰更昔洛韦在40％的甲胺水溶液的催化下水解，所述三乙酰更昔洛韦纯品与40％的甲胺水溶液的质量体积比为5～6：1；所述质量体积比的单位为g/ml。所述水解反应的温度是60～80℃，反应时间1～2小时。更昔洛韦粗品的合成采用甲胺水解，反应难度及危险系数大幅降低。

优选地，所述步骤3中更昔洛韦粗品用80％乙醇水溶液与活性炭精制，干燥得到更昔洛韦精品。更为优选地，所述乙醇水溶液与更昔洛韦粗品的体积重量比为75～85：1；所述体积质量比的单位为ml/g；所述活性炭的重量为更昔洛韦粗品重量的2.5％～5％。

本发明具有的有益效果是：