[发明专利]一种氧杂二环己烷类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种恩替卡韦中间体的制备方法，具体涉及氧杂二环[3.1.0]己烷类化合物(NT02)的制备方法，本发明提供了采用双氧水作为氧源替代叔丁基过氧化氢，成本低，方法简单，产品收率显著提供，非常适合工业化生产应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氧杂二环己烷类化合物的制备方法。

背景技术

恩替卡韦，结构式如下式I，化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗，2006年在中国上市。目前，其是治疗乙肝最重要的药物之一。

恩替卡韦结构中含有一个五元碳环和一个碱基鸟嘌呤，五元环含有三个手性中心和一个环外双键，化学结构比较复杂，合成过程中容易产生手性异构体。

原研路线以(1S-反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-环戊烯-1醇为起始物料进行不对称合成，该路线多次用到氢化钠、氢化锂等危险试剂，而Dess-Martin试剂、Nysted试剂等非常昂贵，合成工艺中涉及较多的无水操作反应，对设备要求高，不利于工业化生产，合成路线如下所示：

中间体NT02是制备恩替卡韦的一个关键中间，原研上述方法中，以(1S-(1α，2α,3β,5α)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇为原料在氢化钠和三氯化硼条件下反应制备化合物NT02的收率仅75％。并且，反应中需要用叔丁基过氧化氢作为氧源，生产成本较高。

因此，本领域仍需要对该反应进行优化，期望得到更适合工业化生产的化合物NT02的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备化合物NT02的新工艺，以及制备恩替卡韦的新方法。

首先，本发明提供了一种化合物NT02的制备方法，包括以过氧化氢作为氧源，使化合物NT01B通过环氧化反应，制备化合物NT02：

上述方法中，优选的，所述氧源为20％～40％的过氧化氢，更优选，所述氧源为30％的过氧化氢；进一步的优选，反应需要使用磷钨杂多酸盐催化剂，其中磷钨杂多酸盐催化剂结构为：

更优选的，化合物NT01B与磷钨杂多酸盐催化剂的摩尔投料比为1:0.005～0.05，优选，1:0.01～0.02，最优选，1:0.010～0.015。

在本发明的另一个优选实施方式中，提供了如下一种化合物NT02的制备方法，包括以下步骤：

将化合物NT01B溶于二氯甲烷中，然后加入催化剂磷钨杂多酸盐和20％～40％双氧水，室温搅拌反应，反应结束后，纯化，得到目标化合物NT02；

其中，化合物NT01B与磷钨杂多酸盐催化剂的摩尔投料比为1:0.01～0.02。

本发明第二面，还提供了一种恩替卡韦的制备方法，所述方法，包括使用本发明上述方法制备法化合物NT02。

术语：THF：是指四氢呋喃；BnBr：是指溴化苄；所述“室温”或“常温”是指温度为“20℃～30℃”，所述20％～40％的双氧水，或者30％的双氧水中的百分比(％)是指其质量百分数。

本发明提供的上述制备化合物NT02的方法，步使用过氧化氢作氧源，便宜易得，大大降低生产成本。其次，本发明提供的上述方法相对现有技术，收率由原来的75％显著提高到94％以上。

具体实施例