[发明专利]一种氯雷他定杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种氯雷他定杂质的制备方法，其包括：将甲基氯雷他定溶解在溶剂中，加入酸和催化剂，在氢气氛围中升温反应，然后降温、过滤、浓缩、纯化，得到式Ⅱ所示的氯雷他定杂质，本发明的技术方案原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺稳定，收率高，重现性好。本发明的技术方案弥补了国内无其制备方法的空白，也能降低医药企业开发此药品的成本，其具有非常好的产业化应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种氯雷他定杂质的制备方法。

背景技术

氯雷他定(Loratadine，式Ⅰ)化学名称为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-烯基)-1-哌啶羧酸乙酯，是由美国Schering-Plough公司研发，于1988年在比利时首次上市，商品名为Clarityne(开瑞坦)，用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹及其他变态反应的治疗，是第2代H₁受体阻断药，具有长效、无中枢抑制作用或抗胆碱作用的特点。

药物在临床使用过程中的不良反应，不仅与原料药的药理活性有关，而且与药品中的杂质有关。氯雷他定杂质(式Ⅱ)是氯雷他定生成过程可能产生的工艺杂质之一，其化学名为6,11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶。

文献(J.Med.Chem.1991,34,457-461)报道了一种式Ⅱ化合物的合成方法，合成路线如下：

该路线以3-甲基-2-吡啶甲酰叔丁胺为原料，经过亲核取代，脱水，再亲核加成、水解，最后脱水共五个步骤，完成式Ⅱ化合物的合成。该路线采用了剧毒化合物三氯氧磷作为合成的试剂，且第一步和第三步需要无水反应，存在步骤繁琐、条件苛刻，收率较低等缺点，不适合产业化生产。

药品杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证、药物安全性的关键要素之一。氯雷他定杂质(式Ⅱ)作为氯雷他定重要的杂质之一，对其进行深入研究对开发氯雷他定此产品具有重大意义，且对氯雷他定杂质(式Ⅱ)的合成研究，将弥补国内无其制备方法的空白，为医药企业开发此品种提供一种便利。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种氯雷他定杂质的制备方法，采用一步还原法实现由甲基氯雷他定脱氯得到氯雷他定杂质，其原料廉价易得，操作和后处理简单，反应条件温和，工艺稳定，收率高，重现性好。

对此，本发明采用的技术方案为：

一种氯雷他定杂质的制备方法，其包括：

将甲基氯雷他定溶解在溶剂中，加入酸和催化剂，在氢气氛围中升温反应，然后降温、过滤、浓缩、纯化，得到式Ⅱ所示的氯雷他定杂质。

作为本发明的进一步改进，所述酸加入的物质的量与甲基氯雷他定物质的量之比为1～3:1。

作为本发明的进一步改进，所述酸包括甲酸、乙酸、丁二酸、氢溴酸和盐酸中的任意一种。

作为本发明的进一步改进，所述催化剂加入的物质的量与甲基氯雷他定物质的量之比为0.05～0.20:1。

作为本发明的进一步改进，所述催化剂包括钯碳和氢氧化钯碳中的任意一种。

作为本发明的进一步改进，所述溶剂的加入体积与甲基氯雷他定的质量之比为V：M＝5～20:1。

作为本发明的进一步改进，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮中的任意一种。

作为本发明的进一步改进，所述反应的温度为40～70℃。