[发明专利]合成Avapritinib的方法

说明书

本发明涉及一种合成avapritinib的方法。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低，并且要使用手性柱拆分手性化合物，本发明所述的方法大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种合成Avapritinib的方法。

背景技术

Avapritinib(BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRαD842V突变体的活性；同时也是KIT突变(KIT D816V)的抑制剂。Avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。Avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。Avapritinib已获FDA授予治疗PDGFRαD842V突变、不可切除或转移性GIST患者的突破性药物资格。此外，avapritinib还获FDA授予了2个快速通道资格：(1)治疗携带PDGFRαD842V突变的GIST患者，而不论之前接受的疗法如何；(2)接受imatinib(伊马替尼)和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的GIST患者。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的数据显示，avapritinib治疗携带PDGFRαD842V突变GIST患者的总缓解率达86％；治疗四线GIST患者的总缓解率为22％，中位缓解持续时间为10.2个月。

Avapritinib的结构式如式I所示化合物：

目前合成Avapritinib的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成Avapritinib的方法。本发明所述的方法，其不需要使用手性柱拆分手性化合物，减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物Avapritinib的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与所述碱接触，以便获得式I所示化合物Avapritinib，

发明人发现，本发明所述的方法，采用现有容易获取得到的中间体化合物1作为起始原料，利用L-DBTA对中间体化合物1进行化学拆分，然后经卤代反应，再脱去L-DBTA后，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低，并且要使用手性柱拆分手性化合物，本路线大幅度减少了反应步数，提高了反应的总收率，有效降低了终产物成本，同时具有良好的实验操作性。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。