[发明专利]一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法，其特征在于：以化合物2,4‑二氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶为起始原料，在锌粉和乙酸的存在下，选择性脱氯生成2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶，2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶在二甲基亚砜和HBr体系中溴代反应生成目标5‑溴‑2‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶。本发明合成工艺绿色环保、后处理方便，适合大规模工业化生产。

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溴代的制备方法。

背景技术：

MerTK属于TAM酪氨酸激酶家族(TYRO3,AXL,MERTK)，并调节成人组织和器官系统，这些组织和器官系统在整个生命过程中不断受到挑战和更新。MerTK在各种血液学和实体瘤中的异常表达促进了癌细胞的存活、耐药和侵袭性运动。此外，MerTK还触发巨噬细胞吞噬凋亡物质(胞吞作用)，促进抗炎反应，防止过度炎症和自身免疫性疾病。然而，在肿瘤的微环境中，却抑制了抗肿瘤的先天免疫反应。因此，对MerTK的抑制可以降低肿瘤细胞的存活、侵袭和转移以及刺激抗肿瘤免疫反应，而对表达MerTK的肿瘤具有双重治疗作用。

5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成Mer抑制剂的重要中间体之一。文献中的方法(CN 105949196)以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料经锌粉还原，NBS溴代反应得到。目前工业中通用的芳基溴化物的合成方法主要有以下两种，一是用Br₂素卤化，文献中(Chem.Rev.1948,43,271；ChemCatChem.2014,6,123.)说明了这种溴化具有明显的局限性：(1)Br₂是危险、有毒、和腐蚀性试剂；(2)反应中产生HBr为副产物，需要一定量的缚酸剂，且原子经济性低于50％；(3)有时不需要的副产物是不可控的。二是使用一些改良的溴代试剂，比如NBS及其类似物。与Br₂相比，它们在操作上是安全的，并且不产生HBr，然而，这些试剂由于成本较高，反应后会产生大量的有机固废，试剂对水敏感，很难用于大规模的卤化反应中。

发明内容：

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种反应工艺绿色环保，同时产率高、后处理简单、生产成本低的5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溴代的制备方法。

本发明采取的技术方案如下：

一种5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法，其特征在于：以化合物2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物1)为起始原料，在锌粉和乙酸的存在下，选择性脱氯生成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物2)，化合物2在二甲基亚砜(DMSO)和HBr体系中溴代反应生成目标5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物3)。

本发明涉及的反应方程式如下：

采用如下设置，可以获得更佳的收率：

所述的溴代反应中，溶剂为乙酸丁酯的反应产率最高；

所述的溴代反应中，化合物2：DMSO：HBr的摩尔比为1:3:3时反应产率最高；

所述的溴代反应中，反应温度选择70℃，反应时间为16小时；

所述的溴代反应中，HBr浓度为48％时的反应产率最高；

综上：所述的溴代反应中，最佳工艺条件为：溶剂选择乙酸丁酯，化合物2：DMSO：HBr摩尔比为1:3:3，反应温度选择70℃，反应时间为16小时，HBr浓度为48％时，可以获得最佳的收率。

本发明具有以下有益效果：