[发明专利]一种注射用左旋聚乳酸和交联透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品

说明书

本发明公开了一种注射用左旋聚乳酸和交联透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品，将透明质酸或其盐与左旋聚乳酸先制成海绵状复合物，然后再将海绵状复合物溶解后在不同的温度下进行两次酸性交联，得最终产品。海绵状复合物极易吸水，降低了原料的混匀难度，缩短了混匀所需时间，可提高透明质酸在溶液中的浓度、降低交联剂的使用，也可以减少透明质酸在酸性环境下的降解，提高了安全性。通过交联将左旋聚乳酸微粒锁定在凝胶内部，减少了因颗粒聚集造成的不良反应，减少了在推注过程中因左旋聚乳酸微粒在凝胶间活动而造成的针头部位堆积阻塞情况的发生，并且酸性条件下交联减少了左旋聚乳酸的降解，更好的维持了左旋聚乳酸颗粒的稳定性。

技术领域

本领域涉及一种注射用左旋聚乳酸和交联透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品，具体涉及一种安全性高、稳定性好、注射容易、聚乳酸微粒不易发生移位和堆积、不良反应少的注射用左旋聚乳酸和交联透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的一种高分子多糖，广泛存在于动物体和微生物体中，无种属差异性和免疫原性，具有很高的生物安全性，是备受关注的新型生物医学材料，具有很高的医用价值。

近年来，在微整形手术中，软组织填充手术越来越受欢迎，主要是填充皱纹、填平凹陷部位、修正面部轮廓。在所用的软组织填充剂中，透明质酸因其安全性高、生物相容性好、术后的不良反应少、注射后填充效果立即显现等优势成为国内外最常用的软组织填充剂。但透明质酸类填充剂因其自身限制，在体内的维持时间较短，仅为6-12个月。

聚乳酸(Polylactic acid，PLA)是20世纪90年代迅速发展起来的新一代可完全降解高分子材料，它是以乳酸为单体聚合而成，在人体内可以通过非酶水解缓慢降解为乳酸，最终降解为CO₂和H₂O。左旋聚乳酸(PLLA)作为美容注射用材料也有其独特之处。与单纯填充剂不同，它是一种可以刺激皮下胶原蛋白生长的人工合成真皮填充剂。PLLA可以引起一种异物巨细胞反应，从而导致胶原蛋白逐渐生成。随着时间的增加使真皮层增厚，填充部位完全被新生的自体组织代替，在人体内可以维持2年以上，得到一个“永久性美容”的效果。目前市售聚乳酸填充剂多为聚乳酸与透明质酸或羧甲基纤维素钠的混合冻干产品，这类产品使用时需要先用注射水混匀后使用，混合水化时间长，如果混合不充分均匀注射时可能会发生针头阻塞，并且该类填充剂中以聚乳酸为主，其注射后填充效果不能立即显现。

公开号为CN 104258470 A的专利提供了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶的制备方法，该方法先制备交联透明质酸钠凝胶，再加入聚乳酸微球混匀制得混合凝胶。该混合凝胶的聚乳酸微球容易与凝胶分离，在注射过程中容易引起微球堆积，造成注射器针头的阻塞，给医生造成很大麻烦。同时，这种简单的混匀方式使得注射后聚乳酸微球容易发生移位和堆积，加大了皮下结节、肉芽肿的发生机率。

公开号为CN 105879124 A的专利提供了一种注射用左旋聚乳酸填充剂的制备方法，其为左旋聚乳酸与蜂巢HA、增效剂复配后的冻干产品，该填充剂中蜂巢HA含量低，作用是提高左旋聚乳酸的分散性，只有左旋聚乳酸起到美容填充作用。这类冻干产品填充机理主要是植入凹陷部位后聚乳酸微粉刺激胶原生成，注射后填充效果无法立即显现，需要通过胶原的慢慢生成来填充凹陷部位。

公开号为CN 102911380 A的专利提供了一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，该方法在有机相二氯甲烷中将聚乳酸与透明质酸溶解，酸性条件下碳二亚胺(EDC) 活化后用己二酸二酰肼(ADH)交联得到不溶于水的固体颗粒，该方法制备过程中用到有机试剂和毒性物质(EDC有毒)，对后期产品纯化产生很大压力，并且所得产品并非凝胶，不是理想的注射填充材料。